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L'Usine Santé

Du stéthoscope au pétaflops : la santé s'empare de la simulation

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La santé s’empare de la simulation. Dopées par les progrès technologiques et l’aval des autorités de santé, les approches in silico gagnent la médecine et la pharmacie.

Du stéthoscope au pétaflops : la santé s'empare de la simulation
BiovizJS, l’application de visualisation en 3D des structures moléculaires créée par Bionext, permet d’accélérer le développement de nouveaux médicaments.

L'avenir de la médecine appartiendrait-il aux ordinateurs ? Apparues dans les années 1970 avec le développement de la bio-informatique, les approches in silico – ces méthodes de recherche très diverses, fondées sur l’utilisation de calculs complexes et de modèles informatiques – prennent un nouvel essor. L’industrie pharmaceutique s’y était bien intéressée dès les années 1980, afin d’accélérer la découverte de molécules thérapeutiques, mais ce n’est que récemment que la simulation informatique a vraiment gagné le monde de la santé.

"On constate une plus grande utilisation ces cinq dernières années. D’une part, car nous avons désormais les technologies pour réaliser des simulations plus complexes. D’autre part, car les autorités de santé envisagent désormais ces méthodes comme un nouveau pilier, en complément des approches in vitro et in vivo", explique Thierry Marchal, le directeur de l’activité industries de santé de l’éditeur de logiciels de simulation Ansys et secrétaire général de l’Avicenna Alliance, un lobby chargé par la Commission européenne de l’éclairer sur les enjeux de la simulation dans les secteurs pharmaceutique et médical.

En Europe, le dossier d’évaluation d’un produit soumis à l'Agence européenne des médicaments peut désormais inclure des simulations in silico en annexe. Aux Etats-Unis, "le Congrès encourage clairement la Food and drug administration (FDA) [l’autorité de santé américaine, ndlr] à étudier l’opportunité de mener des essais in silico afin de développer médicaments et dispositifs médicaux beaucoup plus rapidement", relève Thierry Marchal. La FDA a d’ailleurs mis à la disposition des fabricants de dispositifs médicaux un programme pilote afin de favoriser la qualification de leurs outils et méthodes de simulation.

Un franc succès dans la pharmacie

Dans ce contexte favorable, les initiatives se multiplient, élargissant les champs d’application. "La simulation entre notamment dans les hôpitaux", pointe Thierry Marchal. Les fabricants de dispositifs médicaux, qui s’appuyaient déjà sur des logiciels de simulation afin de concevoir leurs implants, proposent aux chirurgiens des solutions d’aide à la décision afin d’en optimiser la pose. Les géants américains Medtronic et Terumo équipent les praticiens utilisant leurs dispositifs du logiciel Sim & Size de la start-up montpelliéraine Sim & Cure pour opérer les patients risquant une rupture d’anévrisme.

"Il y a énormément d’innovation dans le domaine des dispositifs médicaux. Notre logiciel permet de démocratiser leur usage et de préparer au mieux l’intervention", explique Mathieu Sanchez, le cofondateur de Sim & Cure. Une fois les artères du patient modélisées à partir de l’imagerie médicale, "le chirurgien peut simuler la pose du stent, lui-même reproduit numériquement, afin d’en choisir la taille et la position optimales pour sécuriser le traitement". De leur côté, l’institut de recherche mathématique de Rennes et le CHU de la ville se sont associés avec le fabricant de prothèses Proteor pour concevoir des corsets orthopédiques traitant la scoliose idiopathique de l’adolescent. Le tronc du patient est reconstitué en 3D pour simuler les efforts du dispositif médical et fabriquer un corset sur mesure.

L’usage de la simulation s’intensifie aussi dans le secteur pharmaceutique. Les start-up qui s’étaient lancées, il y a une dizaine d’années, dans la conception de logiciels de simulation capables d’identifier plus rapidement les candidats-médicaments ou de prédire leur inocuité grâce à l’analyse en masse des bases de données scientifiques publiques ou privées, connaissent aujourd’hui un franc succès. Lixoft, spin-off de l’Inria lancé en 2011, propose ses solutions Monolix et Simulix à Sanofi, l’Inserm et Novartis pour simuler le devenir de molécules après absorption par le corps humain.

La société strasbourgeoise de biotechnologies Bionext, qui avait déjà mis au point une plate-forme de bio-informatique, étendu ses activités. Avec la création de Therascape, en 2016, à partir de l’acquisition d’actifs de Rhenovia Pharma, spécialiste de la biosimulation du système nerveux central, elle entend mettre à disposition une seconde plate-forme permettant de simuler la réponse des cellules humaines au contact d’une molécule. Elle vise notamment les récepteurs couplés aux protéines G. Principaux médiateurs des informations externes dont la cellule se sert pour moduler son fonctionnement, ces récepteurs sont la cible de plus de 30 % des médicaments sur le marché.

Projets pluridisciplinaires

Les grandes entreprises pharmaceutiques ne sont pas en reste. Certaines ont développé en interne une branche bio-informatique et la plupart s’engagent dans des projets pluridisciplinaires toujours plus poussés. Lancé en 2014 par le concepteur de logiciels Dassault Systèmes, le projet Living Heart rassemblait au départ des chercheurs, des développeurs d’équipement médicaux, des cardiologues praticiens et la FDA autour d’une mission visant à développer et valider des modèles numériques de cœurs humains réalistes pour y tester des appareils cardiovasculaires.

Il accueille désormais également de grands laboratoires pharmaceutiques. "D’importants acteurs comme Pfizer nous rejoignent depuis que nous avons introduit la dimension biologique dans notre modèle, explique Jean Colombel, le vice-président industries des sciences de la vie de Dassault Systèmes. Outre les parameères anatomiques, mécaniques et hémodynamiques, le cœur virtuel intègre désormais l’électrophysiologie cardiaque depuis la fin 2017." Une avancée qui a permis à des chercheurs de l’université Stanford, en Californie, d’observer les effets de la quinidine sur l’activité électrique du cœur modélisé et de reproduire les risques d’arythmie liés à ce médicament.

Vers des avatars personnalisés

La grande ambition aujourd’hui affichée par la pharmacie est d’apporter "le bon médicament, à la bonne dose aà chaque patient". Pour cela, la simulation se doit d’être de plus en plus fine et personnalisée. Lancé il y a un an et doté d’un budget de 1,5 million d’euros sur trois ans, le projet européen ITFoC (Information technology : The future of cancer treatment) propose de caractériser à un niveau moléculaire très poussé la tumeur et le patient. L’objectif est de recueillir les données nécessaires à la construction d’avatars spécifiques à même de prédire in silico l’évolution de la tumeur et l’effet du traitement.

"Bien que des progrès majeurs aient été effectués au cours de ces dix dernières années et que l’on puisse stratifier les patients en fonction de certains biomarqueurs, nous sommes encore très loin d’une véritable personnalisation de la prise en charge", reconnaissaient, en préambule, les porteurs du projet. Certaines recherches étudient déjà la possibilité de créer, à partir de données de santé et d’imagerie médicale, le jumeau numérique de l’organe d’un patient, voire de son corps entier.

Cependant, de nombreux obstacles restent à surmonter. "Nous avons des modèles, nous pouvons déjà reproduire certains mécanismes, mais nous ne connaissons que partiellement le fonctionnement du corps humain. En cardiologie par exemple, ce n’est pas seulement le cœur qui entre en jeu, mais aussi les vaisseaux, les reins, les poumons, qui interagissent étroitement", souligne Dominique Chapelle, directeur de recherche à l’Inria et acteur du Virtual physiological human. Lancé en 2006, cet important projet international ambitionnait de modéliser et simuler la complexité d’un corps humain entier.

Aujourd’hui, si ce dessein holistique demeure d’actualité, les chercheurs se concentrent souvent sur des objectifs plus ciblés, directement liés à des applications médicales. à l’image de ceux de l’Institut montpelliérain Alexander Grothendieck qui cherchent à dépasser les limites des techniques d’imagerie médicale existantes en simulant les écoulements sanguins grâce à la combinaison de l’imagerie médicale et de la mécanique des fluides. Outre le sang, déjà complexe à simuler, c’est la circulation du fluide et ses effets sur les vaisseaux que les scientifiques essaient de modéliser. De quoi permettre de mieux comprendre la microcirculation et d’optimiser les dispositifs biomédicaux, dont les surfaces artificielles peuvent provoquer des réactions biochimiques dans le sang conduisant à la formation de caillots, au risque d’engendrer des embolies. La santé a désormais la simulation dans le sang.

Des projets tous azimuts

Living heart

  • Lancé en 2014 par Dassault Systèmes (DS), Living heart [photo] est un projet de modélisation et de simulation du cœur humain rassemblant 95 membres (chercheurs, praticiens, développeurs) à travers le monde. Objectif : développer des produits et des traitements cardiovasculaires sûrs et efficaces. DS et l’agence américaine chargée des médicaments, la Food and drug administration (FDA), ont signé un accord de cinq ans afin d’utiliser ces outils numériques pour accélérer le processus d’homologation de dispositifs médicaux tels les pacemakers. Ce projet collaboratif utilise la plate-forme cloud 3DExperience.

Monc

  • Le projet Monc (modélisation en oncologie) regroupe des chercheurs de l’Inria, du CNRS et de l’Institut polytechnique de Bordeaux. Il vise à construire des outils numériques reposant sur des équations aux dérivées partielles et des méthodes statistiques, afin de mieux suivre l’évolution du cancer. Les modèles réalisés s’appuient en grande partie sur les données d’imagerie du patient. L’enjeu est de pouvoir élaborer, à terme, des prédictions personnalisées. Et notamment de mieux évaluer, lors d’études précliniques ou dans un contexte clinique, l’efficacité d’un traitement sur la maladie pour ne pas infliger au patient une solution lourde qui s’avérerait inefficace.

Human Brain

  • Doté de 1,2 milliard d’euros sur dix ans, le Human brain project a pour ambition de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau et de le simuler numériquement. Lancé en 2013, ce projet européen réunit des scientifiques de 24 pays. Il repose sur six plates-formes collaboratives de recherche axées autour de la neuro-informatique, du calcul haute performance, de l’informatique médicale, de l’informatique neuromorphique, de la neurorobotique et de la simulation du cerveau. Ce dernier volet doit permettre, à partir de plusieurs échelles (moléculaire, nerveuse, régionale), de comprendre la transmission synaptique et le rôle des neurones.

 

La santé gourmande en puissance de calcul

Traiter rapidement de volumineuses données de santé afin d’établir des modèles puis les simuler requiert énormément de calculs. Pour y parvenir, les projets les plus importants recourent aux supercalculateurs. L’une des plates-formes du Human brain project, consacrée à l’analyse et au calcul intensif, rassemble ainsi les plus gros calculateurs institutionnels de quatre centres de calcul européens (BSC, CSCS [photo], Cineca et Jülich), capables d’opérer des quadrillions d’opérations par seconde et de stocker des quadrillions d’octets. Pour rivaliser avec un seul d’entre eux, il faudrait près de 350 000 ordinateurs lambda. "Mais la puissance ne fait pas tout. Il faut concevoir les algorithmes spécifiques capables d’indiquer à de tels ordinateurs comment ces données volumineuses doivent être traitées", insiste Gilles Mergoil, le coordinateur de la plate-forme numérique 3DNeurosecure. L’un des objectifs de ce projet, qui doit développer des molécules contre de nouvelles cibles thérapeutiques identifiées dans la maladie d’Alzheimer, consiste donc à établir de nouveaux codes de calculs adaptés aux architectures massivement multicœurs caractérisant les supercalculateurs. 

 

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