Variants : l’impact des mutations de la protéine Spike sur l’immunité au Covid-19 en 3 questions

En France, des opérations de vaccinations ciblées ont été lancées en urgence par l’Agence régionale de santé du Grand Est le samedi 12 juin, suite à la détection d’un cluster « avec présence du variant indien » à Strasbourg. Avec la nouvelle stratégie de criblage, le variant Delta (dit indien) est actuellement estimé à 2 à 4 % des cas dépistés, soit beaucoup plus que les 0,5 % estimés au 25 mai lors de la dernière enquête de séquençage Flash. Au Royaume-Uni, où le variant représentait au 11 juin plus de 9 cas sur 10, la dernière phase du déconfinement a été repoussée d’un mois. Face à ces progressions du variant Delta, une course contre la montre est engagée pour protéger au plus vite le plus grand nombre.

En réalité, cette course n’est qu’une étape d’un marathon où s’affrontent progression de la couverture vaccinale à travers le monde et évolution du SARS-CoV-2. Car plus le virus circulera, plus le risque d’émergence de mutations avantageuses – pour le virus – augmentera. Et avec lui, celui de voir apparaître des variants résistants aux vaccins. Pour les détecter le plus tôt possible et limiter leur propagation, comprendre l’impact des mutations sur la biologie du SARS-CoV-2 s’avère crucial.

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Le 1er juin, une équipe de recherche britannique a publié dans Nature Reviews Microbiology une synthèse des connaissances actuelles sur le sujet. Cette revue de la littérature scientifique se focalise sur les mutations affectant l’antigénicité de la protéine Spike, à savoir la capacité de la protéine à être reconnue par le système immunitaire. Elle interroge la faculté des variants à échapper à l’immunité acquise post-Covid ou post-vaccination par la présence d’anticorps (immunité humorale). L’immunité acquise à médiation cellulaire est ici mise de côté. Autre absence notable, celle du variant Delta, apparu trop récemment pour avoir été intégrée à l’analyse au moment de sa rédaction.

A travers cette publication, Industrie & Technologies revient en trois questions sur l’enjeu de l’échappement immunitaire par les variants du SARS-CoV-2.

1 – Quel est le rôle la protéine Spike ?

Les protéines virales de spicule, encore appelées protéines S et plus connues sous le nom de protéines Spike, forment des protubérances à la surface du SARS-CoV-2. Ces dernières ont d’ailleurs donné son nom à la sous-famille des coronavirus, en latin « virus à couronne », à laquelle appartiennent aussi le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV.

La protéine Spike constitue la porte d’entrée du virus SARS-CoV-2 dans les cellules humaines. Elle est formée de deux sous-unités, S1 et S2. La sous-unité S1 comprend deux régions particulières : un « domaine de liaison au récepteur », ou RBD, qui se fixe spécifiquement aux récepteurs ACE2 présents à la surface des cellules hôtes via son « motif de liaison au récepteur » (RBM), et un « domaine amino-terminal » ou NTD. Une fois le virus arrimé à sa cellule cible, la sous-unité S2 de Spike participe à la fusion de la membrane de la particule virale avec l’enveloppe de la cellule. L'ARN messager viral peut alors être injecté dans la cellule hôte pour que le virus se réplique.

La fonction clé de Spike au cours du processus infectieux coïncide avec un rôle de tout premier plan lors de la réponse immunitaire. La protéine est « la principale cible des anticorps neutralisants [les anticorps qui préviennent l’infection en bloquant l’entrée du virus dans ses cellules cibles, ndlr] générés après infection par le SARS-CoV-2 », rappellent les auteurs. D’après l'analyse, en 2020, du sérum de près 650 individus infectés par le SARS-CoV-2, 90 % des anticorps neutralisants ciblent la région RBD de la protéine. Seuls quelques-uns sont dirigés contre la région NTD. Spike est aussi le composé viral sur lequel sont basés « tous les vaccins à ARN messager et les vaccins à adénovirus déjà mis sur le marché, et d’autres qui attendent d’être autorisés ».

2 – Quelles sont les mutations subies par la protéine Spike ?

La revue identifie cinq mécanismes par lesquels les mutations peuvent altérer les propriétés antigéniques (l'antigénicité) de Spike. La plupart de ces mutations sont des substitutions : une mutation de l’ARN messager lors de la réplication du SARS-CoV-2 provoque le remplacement d’un acide aminé sur la chaîne de 1 273 « briques » de protéines formant Spike. Une substitution est désignée selon le format « N501Y », par exemple, qui signifie que l’acide aminé de type asparagine (N) est remplacé par une tyrosine (Y) à la 501e position dans la séquence d’acides aminés. Un tel échange au niveau d’un site de la protéine ciblé par un anticorps neutralisant (un tel site est appelé épitope), quelle que soit la région de la protéine concernée, fragilise la liaison de l’anticorps à Spike, voire l’empêche complètement. Une substitution au niveau du RBD peut aussi accroitre l’affinité de Spike pour le récepteur ACE2.

La chaîne peptidique de Spike peut aussi être modifiée par l'ajout (insertion) ou la suppression (délétion) d'acides aminés. C’est alors le changement de la conformation de l’épitope (sa structure 3D), et non le simple changement dans la séquence des acides aminés qui peut affecter la liaison des anticorps neutralisants. Plusieurs délétions ont déjà été décrites au niveau du NTD, bien que plus rarement observées au sein des protéines Spike du SARS-CoV-2 que les substitutions mentionnées précédemment. De même, une substitution hors d’un épitope pourra entraîner un changement de conformation. Enfin, la protéine peut aussi acquérir davantage de glycanes, des polymères de sucre attachés à certaines protéines qui peuvent masquer des épitopes, empêchant la liaison d’anticorps neutralisants.

3 – Quelles sont les conséquences sur l’échappement immunitaire des mutations des variants préoccupants ?

Au-delà de ces mutations uniques d’intérêt, des lignées du virus plus lourdement mutées - les variants dits « d’intérêt » ou « préoccupants » du SARS-CoV-2 – ont émergé. La vitesse d’évolution du virus de décembre 2019 à octobre 2020 correspondait à une acquisition par le virus d’environ deux mutations par mois à l’échelle mondiale, soit « une période de relative stase au niveau évolutionnaire », précise la publication britannique. A partir de novembre 2020, les analyses génétiques du SARS-CoV-2 indiquent l’exercice d’une pression de sélection accrue sur les régions de l’ARNm du virus importantes sur le plan immunologique. Aujourd’hui, « de plus en plus de lignées possédant des occurrences indépendantes de mutations communes avec les variants préoccupants B.1.1.7, B.1.351 and P.1 [dits Alpha, Beta et Gamma, ndlr] sont détectées, démontrant une évolution convergente. » Mais quel est l’impact de ces mutations ?

La substitution N501Y, située dans le motif de liaison (RBM) du RBD et commune aux lignées préoccupantes Alpha, Beta (dit d’Afrique du Sud) et Gamma (dit brésilien), « présente expérimentalement l’une des plus grandes augmentations d’affinité de Spike pour le récepteur ACE2 conférées par une unique mutation du RBD. » Il réduirait « dans une petite proportion » la neutralisation par les anticorps dirigés contre le RBD. Ces trois lignées possèdent aussi la substitution E484K (sous forme de mutation additionnelle émergente chez certains variants Alpha), au niveau du RBM, connue pour faciliter l’échappement immunitaire à différents anticorps monoclonaux et anticorps neutralisants présents dans le plasma de patients convalescents. La substitution T478K, seulement présente chez le variant Delta (détecté en Inde et non compris dans la revue de la littérature britannique), se situe toutefois à proximité du site d’E484K. De plus, Alpha et surtout Beta présentent des mutations dans la région NTD qui pourraient affecter la capacité de liaison des anticorps neutralisants.

« Il y a aujourd’hui des preuves claires des changements de l’antigénicité de la protéine Spike du SARS-CoV-2 et d’acides aminés qui affectent la neutralisation par les anticorps. (…) Un faisceau de preuves croissant indique l’émergence de variants résistants à l’immunité médiée par les anticorps suscité par les vaccins », constatent les auteurs. Des travaux récents, souvent publiés en préprint, suggèrent ainsi que les vaccins seraient moins efficaces contre les infections symptomatiques aux variants préoccupants Alpha, Beta, Delta et Gamma, mais confèreraient toujours une protection conséquente. La dernière étude de Public Health England sur le variant Delta, publiée lundi 14 juin et menée sur plus de 14 000 patients, est particulièrement rassurante. Alors qu’une autre analyse de l’organisme de santé publique confirme la transmissibilité accrue du variant - qui serait 40 à 60 % plus transmissible que son cousin britannique (variant Alpha) - l’efficacité des vaccins Pfizer et AstraZeneca contre Delta est revue à la hausse. Les deux vaccins assureraient une protection respective contre les hospitalisations de 96 et 92 %, après l’injection des deux doses.