Se soigner à la bonne heure
Une équipe de l'Inserm a développé un modèle mathématique afin de prendre en compte l'horloge biologique dans l'administration des médicaments. La première étude concerne les souris. Les chercheurs travaillent maintenant à l'étude clinique chez les humains.
Prendre son traitement. Oui, mais pas à n'importe quelle heure. Et l'heure optimale de prise n'est pas forcément la même en fonction des patients. Notamment pour les traitements anticancéreux. L'horloge biologique de chacun influerait sur sa tolérance à un médicament qui serait ainsi plus toxique contre les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La délivrance à une heure optimale individuelle permettrait alors d'augmenter l'efficacité du traitement tout en réduisant les effets secondaires. C'est ce que vient de montrer l'équipe de Francis Lévi, directeur de l'unité 776 de l'Inserm intitulée Rythmes biologiques et cancers, et également médecin cancérologue à l'Hôpital Paul Brousse à Villejuif (Val-de-Marne). « Le système circadien rythme sur environ 24 heures le métabolisme et la prolifération des cellules. Il comprend un pacemaker cérébral, qui génère un ensemble de rythmes physiologiques, et des horloges moléculaires composées d'une quinzaine de gènes et situées dans chacune de nos cellules. Le système circadien est remis à l'heure par l'alternance du jour et de la nuit, et par d'autres cycles de l'environnement », ainsi que l'indiquent les travaux de l'unité Inserm.
Améliorer la tolérance jusqu'à cinq fois
VOS INDICES
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202 -4.72
Janvier 2023
PVC
Base 100 en décembre 2014
172.7 -2.15
Janvier 2023
Indice de prix de production de l'industrie française pour le marché français − CPF 20.1 − Produits chimiques de base, engrais, Produits azotés, plastiques, caoutchouc synthétique
Base 100 en 2015
97.9 +0.51
Janvier 2023
Indice de prix de production de l'industrie française pour le marché français − CPF 21.20 − Préparations pharmaceutiques
Base 100 en 2015
« Avec la prise en compte du rythme biologique pour l'administration des traitements, nous sommes capables d'améliorer la tolérance jusqu'à cinq fois. Nous avons concentré nos recherches sur une molécule anticancéreuse souvent toxique, afin d'identifier et de prévoir l'heure optimale d'administration en fonction de l'horloge biologique de chaque patient », précise Francis Lévi. Et l'heure optimale peut varier de huit heures selon les individus. L'équipe de l'Inserm a mené ses travaux chez les souris avec l'administration d'irinotécan, un médicament du cancer colorectal. Cette molécule avait déjà fait l'objet de recherches par l'équipe de Francis Lévi en partenariat avec plusieurs équipes dans le cadre du projet européen TEMPO (Génomique temporelle pour la personnalisation de la chronothérapeutique). Publiée en 2009, cette étude montrait que la toxicité de cette molécule varie du simple au triple en fonction de l'heure d'administration. L'étude préconisait ainsi une prise du traitement aux alentours de cinq heures du matin. L'équipe de Francis Lévi va plus loin aujourd'hui avec, en perspective, la définition de l'heure d'administration de l'irinotécan en évaluant le rythme circadien de chaque patient. « Nous avons d'abord utilisé des modèles expérimentaux de souris avec des horloges circadiennes différentes. En mesurant le fonctionnement de leur propre horloge biologique et d'autres éléments, nous avons pu prévoir l'heure optimale de traitement », indique le directeur de l'unité. Si 50 % des patients ont le même rythme circadien, pour les autres 50 % de patients, le rythme peut être en avance ou en retard de phases de quatre heures. L'équipe de l'Inserm a étudié l'expression de 27 gènes dans le foie et le colon au cours des 24 heures afin de mettre au point un modèle mathématique permettant de déterminer l'heure optimale d'administration de l'irinotécan. Les conclusions montrent que la connaissance des rythmes d'expression des gènes Rev-erb± et Bmal1 suffit pour prévoir le rythme individuel de tolérance à l'irinotécan. Ces deux gènes de l'horloge circadienne contrôlent le métabolisme de l'irinotécan et la prolifération des cellules. « L'expression de ces deux gènes influe sur la tolérance aux médicaments, quel que soit le patrimoine génétique ou le sexe de l'individu », note Francis Lévi.
Les chercheurs poursuivent maintenant leurs travaux selon deux axes : la validation de ce modèle pour d'autres molécules anticancéreuses et dans une étude clinique. « Les deux gènes identifiés s'expriment aussi chez l'Homme mais il est difficile d'en mesurer le rythme », souligne Francis Lévi. Deux méthodes sont mises en œuvre pour estimer l'expression circadienne des gènes Rev-erb± et Bmal1 : le prélèvement de cellules du patient puis leur mise en culture ou le monitoring des rythmes physiologiques. « Pour la première méthode, nous avons commencé à étudier les rythmes des cellules de patients que nous avons mis en culture », détaille le directeur de recherche. La deuxième méthode repose sur l'utilisation de capteurs externes pour la « mesure des rythmes physiologiques et leur enregistrement en continu de manière non invasive », témoigne Francis Lévi qui souligne : « Nous commençons juste à mettre ces capteurs en service ». Le chercheur estime ainsi que l'application de ces modèles de chronothérapie personnalisée devrait voir le jour « d'ici deux à trois ans ». Et pour la poursuite de ces recherches, Francis Lévi déplore « l'intérêt ponctuel de l'industrie pharmaceutique ». « Nous venons de finir une étude clinique et translationnelle avec le soutien de laboratoires pharmaceutiques, mais il n'y a pas encore de réel investissement de cette industrie dans la chronothérapie », précise-t-il. Le projet C5Sys (Circadian and cell cycle clock systems in cancer) dont les résultats viennent d'être publiés a bénéficié de financements de l'Union européenne dans le 7e programme cadre et du consortium d'agences européennes nommé ERASysBio.
Bibliographie : Xiao-Mei Li, et col. ; Circadian Clock Transcription Model for the Personalization of Cancer Chronotherapy. Cancer Res ; 73(24); 7264-76
