Paracétamol : « Il serait peut-être intéressant de ressortir les archives de Rhône-Poulenc »
Eclairage de Jean-Roger Desmurs, président-fondateur de la société de conseil CDP-Innovation, sur les procédés industriels de production du paracétamol.
Que savez-vous des grands procédés industriels de production du paracétamol, alors que vous avez œuvré dans le passé dans ce domaine, chez Rhône-Poulenc puis chez Rhodia ?
Dans les années 90, il y avait quatre grands procédés pour fabriquer du paracétamol : le procédé Hoechst-Celanese (USA et Allemagne), le procédé Rhône-Poulenc (France), le procédé Mallinckrodt (Etats-Unis) et un procédé chinois. Ce qui les différenciait, c’était la façon d’accéder à un intermédiaire clé, le para-aminophénol ou PAP. Aujourd’hui, seuls deux de ces procédés sont encore exploités industriellement.
Le premier procédé à avoir été arrêté est le procédé Hoechst-Celanese, dit « voie de Beckman », au départ du phénol. Puis, c’est le procédé Rhône-Poulenc qui a été abandonné. Il était basé sur la nitration directe du phénol pour obtenir le para-nitrophénol, puis le PAP, c’est la « voie nitrophénol ». Dans ce procédé, l’étape de nitration du phénol n’était pas suffisamment sélective et conduisait à l’obtention d’un co-produit, l’ortho-nitrophénol qui n’était pas valorisé.
VOS INDICES
source
200 -2.44
Avril 2023
PVC
Base 100 en décembre 2014
100 +0.1
Avril 2023
Indice de prix de production de l'industrie française pour le marché français − CPF 21.20 − Préparations pharmaceutiques
Base 100 en 2015
146.8 -4.49
Avril 2023
Indice de prix de production de l'industrie française pour le marché français − CPF 20.1 − Produits chimiques de base, engrais, Produits azotés, plastiques, caoutchouc synthétique
Base 100 en 2015
Héritier de Rhône-Poulenc, Rhodia a préféré investir dans les années 2000 dans le rachat du procédé chinois où le PAP est obtenu par « voie chloronitrobenzène », en partant du chlorobenzène. Avant leur fermeture, les installations de Roussillon ont produit pendant quelques années le paracétamol à partir de PAP, obtenu par cette voie, en provenance de Chine. C’est le procédé utilisé aujourd’hui par Seqens qui a racheté les activités de Rhodia.
Dans les années 2000, le procédé considéré comme le plus performant était le procédé Mallinckrodt, en raison de sa bonne sélectivité. Il consiste à synthétiser directement le PAP par hydrogénation partielle du nitrobenzène et réarrangement de Bamberger. Cette « voie nitrobenzène » avait été étudiée dans les années 70 chez Rhône-Poulenc, mais on lui avait préféré la voie de nitration du phénol car, à l’époque, l’o-nitrophénol était valorisé. Il serait peut-être intéressant de ressortir les archives de Rhône-Poulenc de l’époque car de nombreux travaux avaient été menés. Or la science a évolué ; les connaissances d’aujourd’hui pourraient permettre de reconsidérer certaines réactions.
Pensez-vous qu’il soit possible de rapatrier des procédés de type paracétamol en Europe ?
Je dis oui, mais avec des procédés ultraperformants. Si l’industrialisation d’un procédé n’a pas abouti dans les années 2000 pour des raisons économiques ou d’environnement, il y a peu de raisons pour que cela soit possible aujourd’hui. Ce que je propose serait de faire une étude minutieuse de l’industrie mondiale effectuant de la synthèse à façon et des technologies dont elle dispose et d’identifier des technologies barrières ou technologies du futur sur lesquelles il faudrait investir pour se différencier.
A cette réflexion sur les procédés et les technologies, il faudrait associer une réflexion sur les produits : identifier les médicaments qui connaissent des ruptures de stock et ceux qui deviendront génériques dans les années à venir. Bien avant l’expiration des brevets, l’idée serait de commencer à étudier des procédés de production plus économiques et moins polluants. Il faut donc rentrer dans le sujet simultanément par le biais des produits et des procédés.
Que pensez-vous de la flow chemistry ?
Parmi les nouveaux procédés, je crois beaucoup à la flow chemistry ou la chimie en flux ou en continu. D’ailleurs, au niveau de CDP Innovation, nous développons de nouveaux catalyseurs pour faire de la flow chemistry. Nous avons même prévu une formation sur le sujet, cette année. Pour ce qui est du paracétamol, les procédés industriels de synthèse fonctionnent déjà en continu et l’industrie chimique en général utilise beaucoup le continu pour des productions à large volume. Dans le domaine de la chimie fine et des intermédiaires où les volumes sont plus petits, l’intérêt pour le continu reste assez nouveau et n’est pas encore très utilisé.
Avons-nous suffisamment de compétences en procédés en France pour s’attaquer à ce chantier de la réindustrialisation ?
L’une des difficultés que l’on risque de rencontrer dans ce mouvement de réindustrialisation est que nous manquons d’ingénieurs de procédés. Or l’expérience procédé s’acquiert sur le terrain et non pas uniquement sur les bancs des écoles. Il va falloir former des ingénieurs. L’Allemagne a su garder cette culture de l’industrialisation. C’est un des points qui différencient la chimie en Allemagne et celle de la France.
Quel accompagnement pouvez-vous proposer pour réussir cette réindustrialisation de la chimie fine ?
Nous avons créé CDP Innovation avec deux autres actionnaires - Jean-Marc Paris et Janine Cossy, en 2005 -, à la fin de ma carrière chez Rhône-Poulenc, puis Rhodia. CDP Innovation est une société technologique spécialisée dans trois grandes activités : la recherche, soit en propre soit pour les clients ; le conseil et la transmission du savoir, sous forme de formations ; la diffusion de cinq ou six bases de données autour des thèmes de la pharmacie ou encore de la cosmétique que les sociétés peuvent acheter.
Si besoin, CDP Innovation serait en mesure de réaliser un état des lieux de la chimie en France et des technologies dont elle dispose. Nous proposons également de nombreuses formations où nous sensibilisons toujours les participants sur la compétitivité des procédés et son empreinte sur l’environnement. Nous avons d’ailleurs développé un logiciel que nous mettons à disposition de chacun. Il permet de calculer les prix de revient des produits et la quantité de CO2 émise par le procédé. C’est un hasard, mais cette année, nous avions prévu de traiter le cas du paracétamol et d’examiner la performance des différents procédés. Un de nos objectifs à CDP-Innovation est de transmettre la connaissance.
