Nouvelle lumière sur les fonctions des protéines

Des chercheurs ont développé une nouvelle stratégie pour déterminer la fonction des protéines. Déjà concluante dans le cas du « canal TREK1 », elle pourrait s'appliquer à bien d'autres cibles pharmacologiques.
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Nouvelle lumière sur les fonctions des protéines
En bleu, les canaux natifs. En marron, les canaux mutants. Les sous-éléments de ces canaux se combinent pour donner un canal photosensible et capable d'aller à la membrane plasmique.

Tout développement de médicament doit être précédé par la détermination d'une cible. Étape essentielle en pharmacologie, elle passe nécessairement par la caractérisation des fonctions de diverses protéines codées par le génome. C'est à ce champ de recherche que s'est attaqué Guillaume Sandoz, chercheur au CNRS. Il s'est concentré dans un premier temps sur l'objet de sa spécialité : les canaux potassiques. Protéines membranaires formant des pores en surface des cellules, ces canaux contrôlent notamment les courants électriques qui permettent la communication entre les neurones. Le chercheur s'est penché plus précisément sur le canal TREK1, appartenant à la famille des canaux potassiques à deux domaines P et impliqué dans de nombreuses fonctions physiologiques telles que l'anesthésie, la sensibilité à la douleur, ou encore dans la dépression. De ses travaux est ressorti un outil permettant d'activer et désactiver le canal TREK1 avec un simple « coup de lumière ».

C'est en Californie que Guillaume Sandoz et ses confrères américains ont mis au point leur méthode. Ils ont commencé par créer une version mutante du canal TREK1 comportant un point d'accroche pour un agent chimique photosensible, le MAQ. Cet agent chimique est lui-même doté d'un « bras » bloqueur de pore. Si bien que lorsque le complexe canal TREK1-MAQ est éclairé brièvement par une lumière violette de longueur d'onde 380 nm, le pore du canal se bouche. De la même manière, s'il est éclairé ensuite avec une lumière verte d'une longueur d'onde de 500 nm, le pore se débouche. Cet objet est nommé canal TREKlight. Restait ensuite à faire en sorte que TREKlight se substitue aux canaux TREK1 dans un neurone normal. Les scientifiques ont pour cela modifié TREKlight, de manière à ce qu'il soit incapable d'atteindre par lui-même la membrane cellulaire. Alors bloqués à l'intérieur de la cellule, les sous-éléments de ce canal mutant se polymérisent avec ceux des canaux TREK1 natifs pour ensuite atteindre la membrane de la cellule (voir figure). Résultat : les canaux qui peuplent la membrane cellulaire sont des canaux TREK1 hybrides et surtout photosensibles. L'approche ainsi conçue a été validée sur des cultures de cellules et des tranches de cerveau. Prochaine étape : passer aux animaux entiers. Pour générer l'expression du canal mutant, les chercheurs utiliseront des vecteurs viraux classiques. « Nous prévoyons d'injecter le virus dans les zones du cerveau impliquées dans la dépression et après « photoswitcher » le canal sur l'animal in vivo. » L'un des avantages de cette nouvelle méthode est en effet qu'elle peut cibler une zone très précise de l'organisme. Non seulement parce que l'ADN mutant n'est pas intégré dans le génome de la souris, mais aussi parce que l'éclairage des canaux « photoswitchables » se fait à l'aide de lasers aux rayons de l'ordre du micromètre. En outre, « étant donné la puissance du laser, le canal se fermera en quelques millisecondes », assure Guillaume Sandoz. « Au niveau temporel et spatial, je ne connais pas d'autre outil aussi précis que le nôtre », conclut-il. Grâce à lui, les chercheurs ont pu mettre en évidence que les canaux TREK1 sont une cible des récepteurs GABA de type B, eux-mêmes cibles du baclofène, une substance très utilisée en pharmacie pour la relaxation des muscles et qui est récemment à l'étude pour le traitement de l'alcoolisme chronique. Cette trouvaille n'est qu'un début, puisque la méthode est tout à fait transposable aux canaux potassiques de la même famille que TREK1, mais également pour les récepteurs couplés aux protéines G « qui représentent environ 40 % des cibles pharmacologiques actuellement », souligne Guillaume Sandoz. Pour leur part, « les canaux ioniques représentent 20-25 % de ces cibles », toujours d'après le chercheur. La finesse spatiale et la rapidité de cet outil en développement pourraient ainsi permettre d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques ou de mieux connaître celles déjà utilisées.

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