Médicament contre le covid-19 : les molécules prometteuses déçoivent

Cinq mois après la découverte du SRAS-CoV-2, aucun traitement n’a encore fait ses preuves. L’absence de résultats marqués dans les principaux essais cliniques semble indiquer qu'il ne faut pas compter sur la petite dizaine de molécules en cours de test pour disposer d'un médicament ayant une efficacité majeure contre le Covid-19.

« L’essai Discovery [l'essai européen pour l'instant cantonné à la France, NDLR] en est la meilleure preuve, explique Jean-Paul Stahl, professeur de médecine infectieuse au CHU Grenoble Alpes. Plus de 700 patients sont inclus dans l’étude, une efficacité manifeste aurait déjà poussé le DSMB à la stopper. »

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14 autres essais cliniques randomisés ont livré leurs résultats, concernant 8 traitements. Trop peu pour aboutir à un consensus scientifique, qui nécessite un corpus d’études cliniques randomisées. Une autre limite s’ajoute : la fiabilité des études – liée au protocole choisi, au nombre de patients, etc. – est majoritairement jugée comme faible par la communauté scientifique.

Les traitements stars sans résultats concluants

Que sont donc devenus les traitements « stars » qui focalisent l’attention des chercheurs et des médias ? Le 14 mai, deux études cliniques publiées dans le British medical journal s’accordent sur l’absence d’efficacité de l’hydroxychloroquine (HCQ) contre le Covid-19 dans le cas de patients hospitalisés.

Quant au remdesivir et au tocilizumab, ils sont désormais l’objet de controverse suite à la communication de résultats... dont les données n’ont pas été publiées. « Pour le tocilizumab, certaines études montrent un potentiel effet, mais les publications sont trop parcellaires et ne permettent pas de conclure », précise Jean-Paul Stahl.

Le 8 mai, une publication dans The Lancet concernant le lopinavir-ritonavir a pu relancer l’espoir, mais « Les molécules ont été comparées à une association incluant de la ribavirine et de l’interféron, impossible de savoir à quel médicament attribuer l’effet observé », analyse Mathieu Molimard, chef du service de pharmacologie médicale au CHU Bordeaux.

Impératif de sécurité et frein liée à la chloroquine

La faiblesse des résultats contraste avec la forte mobilisation internationale. Les premiers essais cliniques remontent au mois de janvier en Chine et « la recherche sur le Covid-19 est allée à une vitesse phénoménale, souligne Jean-Paul Stahl. Mais l’immédiateté n’existe pas, il faut garantir la sécurité. »

Certains facteurs ont ralenti la course. Comme nombre de chercheurs, Mathieu Molimard déplore l'attention captée par la chloroquine (HCQ) : « Cela a stérilisé la recherche à l’international : sous la pression sociétale, des essais comme Discovery ont dû l’ajouter, faisant perdre des moyens humains et financiers. »

L’ajout d’un traitement impose en effet de recruter plus de patients. Or, nombre d’entre eux refusent d’entrer dans les essais par peur de ne pas recevoir l’HCQ, et d’autres ayant déjà pris de l’HCQ ne peuvent être recrutés.

En outre, l’épidémie ayant ralentit en Asie et en Europe, le manque de patients devient un véritable frein. « La semaine dernière, nous n’avons hospitalisé qu’un seul malade ! », appuie Jean-Paul Stahl. À cela s’ajoutent le manque de coordination internationale, et des lenteurs administratives : deux mois après le début de Discovery, un seul patient a été inclus hors de France ... contre 2400 prévus au départ.

De nouvelles molécules en essais cliniques

Désormais, de nouvelles molécules font leur apparition dans les essais. Le naproxène, un anti-inflammatoire, est testé dans l’essai Enacovid depuis avril. Au laboratoire VirPath du Centre international de recherche en infectiologie, Manuel Rosa-Calatrava, directeur de recherche Inserm, apporte un nouvel espoir : « Nous recherchons de nouveaux candidats en nous basant sur la polypharmacologie, une approche selon laquelle chaque molécule agit sur plusieurs cibles cellulaires plutôt que sur les virus eux-mêmes. »

L’intérêt ? « Obtenir des effets antiviraux à large spectre tout en éliminant le risque d’une résistance virale. » Le chercheur revendique ainsi avoir montré en laboratoire – notamment sur des modèles d’épithélium respiratoire humain reconstitué – des effets significatifs du dilitiazem, un médicament utilisé pour l’hypertension artérielle. « Nous travaillons actuellement avec les Hospices Civils de Lyon pour entrer dans l’essai Discovery avec ce traitement combiné au remdesivir pour en potentialiser l’effet », annonce-t-il. Il faudra, cette fois, attendre des résultats concordants d’études cliniques randomisées contrôlées avant de crier victoire.

 

Les trois grands essais cliniques en cours

 

Solidarity est un essai randomisé international lancé par l’OMS et ses partenaires en mars. Il vise à tester l’efficacité et la sécurité du remdesivir, du lopinavir-ritonavir, du lopinavir-ritonavir associé à l’interféron bêta, et la chloroquine ou l’HCQ. Au 13 mai, selon l’OMS plus de 2500 patients dans 15 pays différents y avaient été inclus.

 

Discovery, est un essai clinique européen qui a démarré le 22 mars. Randomisé et adaptatif, il cible les mêmes médicaments que Solidarity. Au 12 mai, seulement 750 patients sur les 3200 prévus étaient inclus. Tous, sauf un, étaient en France. L'espoir demeure que l'Allemagne et la Belgique, notamment, enrôlent des patients.

 

Recovery est le grand essai clinique national lancé par le Royaume-Uni le 23 mars. Également randomisé et adaptatif, il teste actuellement le lopinavir-ritonavir, une faible dose de dexaméthasone, l’HCQ, l’azithromycine et le tocilizumab. Selon ses promoteurs, il comptait au 18 mai 10 211 participants dans 176 sites.

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