Le génome à façon

En quarante ans d'existence, la biologie de synthèse a mis au point une kyrielle d'outils. Jusqu'à donner aux scientifiques le pouvoir de manipuler le génome, et de transformer toute une lignée. Dans une optique thérapeutique, les chercheurs créent et démocratisent aujourd'hui des techniques qui pourraient un jour être utilisées pour modifier les caractéristiques de l'être humain.

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Le génome à façon

Entre les recherches qui ont pour objectif la thérapie génique et celles qui visent une intervention sur l'ADN pour doper les performances humaines, les limites restent floues. Les techniques mises en jeu sont en effet identiques. Au point que les travaux de certains scientifiques soulèvent des questions éthiques. Le 5 mars dernier, la « MIT Technology Review » révélait que plusieurs équipes de recherche publique ou industrielle, en Chine et aux États-Unis, avaient manipulé le génome de cellules embryonnaires et germinales, ouvrant ainsi la voie au désir de fabriquer des bébés parfaits. Des industriels et des chercheurs, dont deux prix Nobel, se sont publiquement inquiétés de la portée de telles recherches.

De moins en moins coûteuses, les techniques de séquençage et de synthèse des gènes donnent aux biologistes plus de pouvoir que jamais sur l'ADN. Depuis peu, ils ont un autre atout de poids : la méthode Crispr-Cas9. Crispr est une séquence d'ADN présente naturellement dans la bactérie E. coli, grâce à laquelle il est possible de guider une enzyme, Cas9, jusqu'à un point précis de l'ADN d'une cellule, que ladite enzyme peut alors « découper ». Une méthode peu onéreuse, plus précise et facile d'utilisation que les autres « ciseaux » du génome.

Crispr, une intervention ciblée sur l'ADN

Depuis la première publication sur le sujet en 2012 par Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier, récompensées cette année par le Breakthrough Prize en sciences de la vie, la technique s'invite dans tous les laboratoires. Elle est à la fois appliquée sur des plantes cultivées et sur des cellules animales et humaines en culture. « Facilement utilisable par les non-spécialistes, comme une recette de cuisine, elle devrait, à terme, remplacer les autres outils », estime Frédéric Revah, directeur général du Généthon. Dans les laboratoires de l'AFM-Téléthon, association basée au Genopole d'Évry, les possibilités d'application du système Crispr-Cas9 à la thérapie génique sont étudiées de près.

En 1999, l'Inserm, l'AP-HP et l'université Paris-Descartes sont les premiers à soigner des « bébés bulle » en réinjectant dans leur système nerveux des cellules sanguines génétiquement modifiées. Pour traiter les autres cellules du corps, dont les muscles, les techniques - encore à l'essai - de thérapie génique consistent à utiliser un virus rendu inoffensif qui transporte un « gène médicament ». Cette copie fonctionnelle du gène déficient est très facilement synthétisée par des entreprises spécialisées. L'ensemble est injecté en grande quantité dans le sang, à partir duquel le virus va pouvoir « insérer » le gène médicament dans les cellules. Mais il le fait de manière hasardeuse et sans supprimer le gène défectueux. Le système Crispr-Cas9 pourrait apporter des améliorations notables, à condition que les chercheurs parviennent à maîtriser l'utilisation de virus plus volumineux capables de transporter le « kit » Crispr-Cas9.

La thérapie cellulaire profiterait également de cette technique. À l'inverse de la thérapie génique, elle utilise ou produit des cellules saines ex vivo et les injecte dans le sang ou les applique sous forme de patch dans l'organe à traiter, dans l'espoir qu'elles prennent le relais des cellules déficientes. La discipline est vieille de près de trente ans : la greffe de moelle osseuse ou de peau, par exemple, en fait partie.

Les cellules iPS, une solution antirejet

Depuis quelques années, les spécialistes de la thérapie cellulaire s'intéressent de près aux nouvelles possibilités offertes par l'utilisation des cellules souches embryonnaires humaines (hES) pluripotentes, capables de se différencier en n'importe quel type cellulaire, et aux cellules souches humaines induites à la pluripotence (iPS). Les cellules iPS sont obtenues à partir de cellules adultes. « Ensuite, nous les reprogrammons [en modifiant leur génome, ndlr] pour qu'elles acquièrent la capacité de pluripotence des cellules hES, », détaille Christelle Monville, chercheuse à l'I-Stem, un laboratoire de thérapie cellulaire du génopole. « Destinées à être réintroduites dans l'organisme dont elles sont issues, les cellules iPS ne risquent pas d'être rejetées. Elles ouvrent la voie à une thérapie personnalisée. Mais elles ne sont pas maîtrisées », ajoute-t-elle. Quant aux cellules souches embryonnaires, s'il n'est pas question en France de modifier leur génome, le pas a déjà été franchi dans d'autres pays.

Quelle que soit la technique, le glissement entre thérapie et volonté de modifier le génome pour répondre à d'autres motivations, l'amélioration d'une aptitude particulière par exemple, n'est pas facile à éviter. Prenons le cas de la lutte contre les effets du vieillissement sur nos capacités cognitives. « On peut imaginer synthétiser des facteurs de croissance de neurones, naturellement présents quand le patient est jeune, mais qui disparaissent avec l'âge », avance Frédéric Revah. En 2011, la fondation américaine X Prize a notamment lancé un concours afin de percer le secret de la longévité. À la clé, un prix de 10 millions de dollars pour le premier laboratoire qui réussira à décrypter l'ADN de 100 personnes centenaires.

La modification du génome humain pourrait avoir un impact encore plus important si elle est appliquée sur un embryon ou sur les gamètes. Ces derniers introduiraient des altérations définitives dans le génome en les transmettant à la descendance. Et pourraient ainsi conduire à modifier non plus seulement un homme, mais l'humanité tout entière.

LES 5 DATES CLÉS DE LA BIOLOGIE DE SYNTHÈSE

1972 Première expérience de transfert de gène chez la bactérie Escherichia coli 1978 Découverte des enzymes de restriction, capables de découper et recoller l'ADN en des endroits précis 1999 Premiers succès cliniques de thérapies géniques appliquées à des « bébés bulle » 2003 Séquençage complet du génome humain (Human Genome Project) 2007 Découverte des cellules iPS par le Pr Yamanaka, nobélisé en 2012

Des outils plus efficaces et moins coûteux

- Les techniques de séquençage En 2003, le premier séquençage complet du génome humain a coûté 2,7 milliards de dollars et nécessité quinze années de travail. En 2015, l'opération est effectuée en quelques heures pour un coût d'environ 1 000 dollars, ouvrant la voie à une médecine personnalisée basée sur la carte génétique de chaque patient. - L'ADN de synthèse La synthèse chimique de séquences d'ADN déterminées est aujourd'hui banale et coûte moins de 50 centimes d'euro par base - pour 3 milliards de bases dans le génome humain. Les synthétiseurs d'ADN consistent en une série de clapets et de pompes programmés pour introduire et coupler dans l'ordre voulu les bases successives. - Les enzymes de restriction Ces protéines synthétisées par des bactéries, dont les plus connues sont les « nucléases à doigt de zinc » ou les Talens, sont capables de couper un fragment d'ADN au niveau d'une séquence caractéristique. Depuis 2012, l'arrivée de Crispr, peu onéreux et de taille à agir sur plusieurs gènes, élargit le champ des possibles.

IT WEB ReportageLa production des gènes médicaments

Alors que les premiers essais cliniques de thérapie génique démarrent, l'AFM-Téléthon doit maintenant se montrer capable, avant tout le monde, de produire des « gènes médicaments » en grande quantité. Pour cela, l'association a ouvert en 2013, sur le Génopole d'Évry, le centre Généthon BioProd, qui pourra, à pleine capacité, produire près de 30 lots cliniques par an.

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