La synthèse enzymatique d’ADN de la start-up française DNA Script au défi des tests RT-PCR

La forte demande en tests virologiques (RT-PCR) pour dépister les patients potentiellement atteints du Covid-19 génère d'intenses tensions dans l’approvisionnement de réactifs nécessaires. Si aucun acteur traditionnel ne possède d’usine en France, une start-up française, DNA Script, pourrait bien tirer son épingle du jeu. Grâce à sa maîtrise de la synthèse enzymatique de l’ADN, elle a été en mesure de fournir rapidement plusieurs spécialistes de tests RT-PCR en ADN de synthèse dont ils avaient besoin.

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La synthèse enzymatique d’ADN de la start-up française DNA Script au défi des tests RT-PCR

En France comme ailleurs, la course aux tests de dépistage du virus SARS-CoV-2 s’accélère. Les fournisseurs de tests virologiques, qui détectent la présence du virus dans l’organisme des patients, font parfois face à des difficultés d’approvisionnement des réactifs chimiques nécessaires à la transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR), méthode la plus courante pour réaliser ces tests virologiques.

La société parisienne Easy Life Science (Elice), fabricant d’une machine capable de réaliser une amplification en chaîne par polymérase (PCR) ainsi qu’un institut français pourvoyant des tests RT-PCR à l’hôpital de Garches (Hauts-de-Seine) et deux établissements de santé américains se sont donc tournés vers la start-up française DNA Script « pour recevoir de l’ADN de synthèse à la demande », commence Thomas Ybert, qui a cofondé DNA Script en 2014 avec Sylvain Gariel et Xavier Godron.

Plus précisément, « ils nous ont demandé de leur fournir en urgence des premiers designs d'amorces qu'ils ont trouvés pour qu'ils puissent tester s'ils fonctionnent afin, ensuite, de produire le test à grande échelle ». Les amorces d’ADN sont des courts brins d'ADN de synthèse qui sont nécessaires à la première phase de la RT-PCR, la transcription inverse, soit la copie d'ARN messager (ARNm) en ADN complémentaire (ADNc). Une enzyme, la Taq polymérase pour le test PCR, se charge ensuite de multiplier ce brin d'ADN à travers quelques dizaines de cycles thermiques jusqu'à que la quantité de cet ADN soit suffisante pour être détectée.

Fournir de l’ADN de synthèse en un temps record

« Le gros problème est qu'aujourd'hui, il est très compliqué d’obtenir l'ADN de synthèse, souligne Thomas Ybert. Il faut qu'un prestataire le fasse pour vous. » Or, dès le début de la pandémie, les leaders du secteur, comme l’américain Integrated DNA Technology (IDT), le français Eurofins et le belge Eurogentec, propriété du groupe japonais Kaneka, ont fait face à divers problèmes, la suspension des services de livraisons (DHL, UPS…) ou l’arrêt total de certaines de leurs usines. DNA Script est capable de fournir de l’ADN de synthèse en un temps record, grâce à une méthode innovante : la synthèse enzymatique.

« Si les amorces qui doivent permettre d'amplifier la partie du génome du virus SARS-CoV-2 contiennent des erreurs, elles ne vont pas reconnaître la bonne partie de l’ARNm et le test ne fonctionnera pas », pointe l’entrepreneur. Traditionnellement, tous les fabricants d’ADN de synthèse, dont ceux précédemment cités, utilisent pour ce faire des réactifs chimiques. « Ces derniers sont très précis mais ils sont impossibles à utiliser sans avoir fait une thèse en chimie organique et des dizaines d'années d'expérience », insiste-t-il. Les équipes de DNA Script, elles, travaillent sur un ADN de synthèse produit à partir de nucléotides (A, C, T, G) et d’enzymes modifiées pour la réaction de polymérisation.

La synthèse enzymatique, un processus en 4 étapes

Très rapide, cette méthode de synthétisation se déroule généralement en quatre étapes. « Disons que notre objectif est d’obtenir un fragment d’ADN de 20 nucléotides, plaçons-nous au milieu de la synthèse, soit à la création du onzième nucléotide – un A », établit Thomas Ybert pour la démonstration :

  1. Elongation : « On fait réagir la chaîne d'ADN qui comporte les 10 premiers nucléotides avec l'enzyme et les nucléotides de type A. En quelques secondes, l'enzyme incorpore le nucléotide A dans tous les fragments qu'elle voit, dans des conditions très simples (température proche de la température ambiante, pas de pression particulière nécessaire, pas de solvant, pas de réactif chimique). »
  2. Première étape de lavage « pour retirer tout sauf l'ADN ». L'enzyme et les nucléotides A sont retirés du puits où se déroule la réaction. On ne gardera que le fragment d'ADN, qui a maintenant un onzième nucléotide A. Ce nucléotide A a une particularité : il est protégé contre l'accrochage de nouveaux nucléotides. Et pour cause : « L'enzyme est tellement efficace que, durant l'étape d'élongation, la réaction pourrait incorporer une dizaine voire une centaine de nucléotides A sur chaque fragment d’ADN. »
  3. Déprotection : une fois le fragment isolé, « on enlève la protection du nucléotide A grâce à un tampon aqueux, qui agit en quelques secondes, pour faire en sorte que cette chaîne-là puisse accueillir un autre nucléotide lors du prochain cycle ».
  4. Seconde étape de lavage : on enlève le tampon aqueux pour incorporer le douzième nucléotide.

DNA Script, acteur le plus avancé dans cette technologie

Lorsque l’ensemble du fragment d’ADNc voulu – ici composé de 20 nucléotides- est obtenu, DNA Script peut l’envoyer aux spécialistes de la PCR afin d’évaluer l’efficacité du test. Le savoir-faire de la start-up française dans la synthèse enzymatique est le fruit de dix ans de R&D mais aussi des avancées technologiques dans l’ingénierie des enzymes, tels que « le séquençage haut-débit » ou la confection de « souches de production d'enzymes ». Un créneau sur lequel DNA Script se revendique comme l’acteur le plus avancé, notamment car l’inertie du secteur joue en faveur des chimistes jusqu’à maintenant.

Mais, si ces sociétés ont fait appel à DNA Script, c’est surtout pour la rapidité avec laquelle elle a pu leur livrer les fragments d’ADNc : « Nous sommes revenus le weekend en urgence et nous les avons livré gratuitement, le plus rapidement possible », témoigne Thomas Ybert. Pour Elice et l’autre laboratoire français, les équipes de DNA Script ont même pu leur délivrer les échantillons en main propres, « alors qu’il n’y a aucune unité de production d’ADN de synthèse produite à partir de réactifs chimiques en France », précise le PDG. Même Eurofins, entreprise française, a installé son usine européenne en Allemagne.

De l’ADN à la demande à l’approvisionnement de machines adaptées

Néanmoins, à terme, DNA Script ne se positionne pas comme un fournisseur d’ADN de synthèse mais comme un équipementier. « Pour nous, cette demande était une occasion en or. Nous développons un une imprimante à ADN, c'est-à-dire un instrument qui permet à chaque labo de faire soi-même sa synthèse d'ADN, ainsi que des réactifs enzymatiques qui vont avec. In fine, c’est cela que nous voulons leur vendre », poursuit Thomas Ybert.

« Aujourd’hui, nous avons trois générations de machines : un prototype fabriqué en interne, 100% DNA Script, un second prototype en partenariat avec une entreprise spécialisée dans l'instrumentation de laboratoire et une machine commerciale façonnée à partir de ce prototype, énumère le PDG. Nous travaillons actuellement sur une 4e génération de machine commerciale, avec le même partenaire. Nous allons bientôt l’éprouver en la confiant à des clients dans une phase d’évaluation, puis, après leurs retours et peut-être quelques modifications, nous la mettrons sur le marché. » S’il évoque de « bons résultats » de la part des 4 fabricants de tests RT-PCR, Thomas Ybert n’en divulguera pas plus à cette heure mais admet être en contact avec le ministère de la Défense.

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