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La microfluidique, accélérateur de recherche

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Avec des microcanaux et des microvannes, biologistes et chimistes disposent de nouveaux instruments pour cribler, analyser et synthétiser de nouvelles molécules.

La microfluidique, accélérateur de recherche
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© Les puces de Fluidigm, composées de réseaux de microcanaux et de microvannes en élastomère, peuvent séquencer l’ADN sur une cellule unique.

Ça sert à quoi, la microfluidique ? Eh bien, par exemple, à créer dans l’urgence un test de dépistage du virus Ebola, très peu cher et facilement utilisable sur le terrain, sous la forme d’un ruban de papier sur lequel des canaux dirigent les fluides à analyser. Le laboratoire MMN (Microfluidique, Mems, Nanostructures) de l’ESPCI, à Paris, y travaille, avec l’Institut Pasteur. Un projet aux antipodes de ce que faisait miroiter à ses débuts la microfluidique – l’art de manipuler des fluides avec des canaux et des vannes à l’échelle du micron –, quand le modèle à suivre était les puces électroniques et leurs circuits complexes. « L’idée n’est plus d’intégrer le maximum de fonctions sur une puce, mais de répondre à des problèmes posés, en s’appuyant sur un catalogue de technologies », explique Patrick Tabeling, le directeur de l’Institut Pierre-Gilles de Gennes (IPGG), qui fédère les laboratoires parisiens de la microfluidique. Les entreprises du diagnostic biomédical, comme Abbott, Bio-Rad ou Roche, l’ont bien compris et se sont emparées des techniques microfluidiques pour mettre sur le marché des tests utilisables hors laboratoires (à l’hôpital, chez le médecin, à la maison…). Le marché atteignait déjà 1,6 milliard de dollars en 2013, selon Yole Développement. Mais la large palette des technologies aujourd’hui disponibles, du silicium jusqu’au papier, est aussi mise au service de la recherche. La microfluidique travaille facilement avec des nanolitres, soit mille fois moins que les volumes manipulables par des méthodes traditionnelles, et elle peut fonctionner à hautes cadences.
 

Séquencer l’ADN d’une cellule

Deux atouts qui intéressent particulièrement la recherche sur l’ADN. Fluidigm, société américaine qui fabrique des réseaux de nombreux microcanaux et microvannes en élastomère, est focalisée sur la génomique. Un point clé est que la puce Fluidigm permet le séquençage de l’ADN d’une cellule unique, et donc de déterminer précisément celles qui contiennent une mutation ou une variation. Même objectif pour une puce développée à l’université de Twente (Pays-Bas). Un canal principal pour injecter les cellules, des canaux transversaux pour les aspirer et les piéger une à une dans une cavité. Des électrodes appliquent un champ électrique pour casser la cellule, dont le contenu est récupéré via le canal transversal pour analyse. « Une application potentielle est l’analyse des cellules tumorales circulantes », indique Séverine Le Gac, responsable de l’équipe Microfluidics for nanomedecine. La microfluidique sait aussi produire des milliers de microgouttes par seconde. Chaque goutte est alors un microcompartiment pour transporter, mélanger, faire réagir ou analyser des substances, le tout à très hautes cadences. Le laboratoire de biochimie de l’ESPCI s’en est fait une spécialité, en visant notamment la recherche en génomique. Andrew Griffiths, son patron depuis 2011, est à l’origine, avec Jérôme Bibette, autre chercheur de l’ESPCI, de la technologie exploitée par la société Rain Dance Technologies (qui a levé 20 millions de dollars en 2013), pour l’analyse de gouttelettes. Un échantillon d’ADN est divisé en millions de gouttelettes, des « picogouttes » (10-12 litre !), fusionnées avec d’autres gouttes contenant des réactifs. Leur analyse permet de détecter des mutations avec une précision inégalée.
 

Une équipe du CEA-Leti, qui travaille, avec des industriels, sur des projets à court terme d’instruments de diagnostic, collabore avec Illumina, spécialiste du séquençage du génome, sur un système de manipulation de gouttes… sans canaux ni vannes. Les gouttes de quelques nanolitres circulent sur une surface, guidées par un réseau d’électrodes. « C’est la préparation du séquençage, avec quelques fragments d’ADN dans chaque goutte, qui est ainsi accélérée et automatisée », précise Guillaume Delapierre, le responsable du Laboratoire de biologie et architectures microfluidiques (LBAM). Illumina devrait commercialiser le nouvel instrument dès 2015. D’autres domaines de la recherche pharmaceutique sont des utilisateurs potentiels. Les laboratoires de l’ESPCI sont à l’origine de la start-up HiFiBio, créée en 2013, qui veut utiliser la technologie des gouttes pour cribler à grande vitesse des molécules actives, notamment les anticorps thérapeutiques.
 

Criblage à haut débit

Sanofi a passé tout récemment un accord avec les labos de l’école parisienne. Un premier projet porte sur le test à très haut débit de la toxicité potentielle d’une substance, sur des cellules encapsulées dans des milliers de gouttes. À l’université de Twente, un dispositif microfluidique en Téflon et en verre simule le fonctionnement de la membrane cellulaire et de ses canaux ioniques, à travers lesquels se font des échanges entre la cellule et son environnement : ces canaux, dont le dysfonctionnement est impliqué dans de nombreuses maladies, sont une cible pour des médicaments. Le modèle est donc destiné au criblage de molécules actives. Un prototype du modèle membranaire, développé avec Micronit, un fabricant de puces microfluidiques devrait être prêt dans quelques mois.
 

Le criblage à haut débit intéresse aussi les chimistes. Et c’est pourquoi la microfluidique est devenue un instrument de choix pour Solvay dans son Laboratoire du futur (LOF), unité mixte avec le CNRS et l’université de Bordeaux. « Le laboratoire a passé quelques années à maîtriser les techniques de fabrication de puces microfluidiques dans divers matériaux (polymères, céramiques…) et les utilise maintenant pour concevoir des outils de recherche », indique Patrick Maestro, le directeur scientifique de Solvay. Notamment des générateurs de gouttes. Ainsi, le LOF peut en un temps record tester des milliers de formulations de surfactants (pour un fabricant de shampoing, par exemple) et sélectionner les meilleurs candidats qui feront l’objet ensuite d’un programme de R & D au laboratoire central du groupe. « On peut faire des mélanges avec un pas de 0,001 % si l’on veut, et on gagne un facteur 10 à 1 000 en productivité », précise Patrick Maestro. Les technologies microfluidiques devraient aussi favoriser la mise au point d’une nouvelle chimie, celle qui sera bâtie sur des matières premières renouvelables. Une nouvelle chimie, c’est aussi ce que voudrait faire naître le laboratoire de Michaël Tatoulian, à Chimie ParisTech. Spécialisé d’abord dans les plasmas pour le traitement de surface, le laboratoire introduit des générateurs de plasmas (un gaz d’ions, de radicaux et d’électrons) dans des systèmes microfluidiques, pour y expérimenter des réactions chimiques inédites. Parmi les terrains explorés : la conversion de gaz à effet de serre (méthane et gaz carbonique) ou de composés organiques volatils, et la synthèse de polymères. 

Des organes sur une puce

En introduisant des cultures cellulaires dans des circuits microfluidiques, il devient possible de simuler, non pas un organe complet, mais au moins une unité représentative de sa physiologie. Une alvéole pulmonaire a ainsi été réalisée sur une puce, dès 2010, au Harvard Wyss Institute : deux microcanaux tapissés de cellules, séparés par une membrane et reproduisant l’interface alvéole-capillaire. Le tout est activé par un mouvement qui simule la respiration. Avec ce dispositif, les chercheurs ont pu étudier la formation d’un œdème (et l’effet d’un médicament) et le passage de nanoparticules. D’autres modèles microfluidiques ont été créés pour le foie, le rein, la moelle osseuse… En juillet, l’Institut a fondé une start-up, Emulate, pour commercialiser ces dispositifs. Plusieurs projets d’« organes sur puce » sont développés afin de réaliser des tests de médicaments in vitro. Hemibio (hepatic microfluidic bioractor) est un modèle de foie étudié à l’université technologique d’Eindhoven (Pays-Bas). Le projet européen BoC (Body-on-a-chip) mise sur l’implantation de tissus 3 D – les microtissus sphériques de la start-up suisse Insphero – dans des systèmes microfluidiques. Comme son nom l’indique, BoC, auquel collaborent l’École polytechnique fédérale de Zurich et le laboratoire pharmaceutique AstraZeneca, a l’ambition d’expérimenter avec plusieurs tissus de différents organes dans le même dispositif. Relier entre eux des organes sur puce, via des canaux figurant les vaisseaux sanguins, est un objectif à long terme de toutes les équipes travaillant sur le sujet. Cela permettrait d’étudier in vitro des phénomènes complexes, telle la propagation d’un cancer. 

Une technologie pour…

  • Créer une nouvelle génération de tests biomédicaux
  • Augmenter la productivité de la R&D en biologie et en chimie
  • Mesurer la qualité de l’air et de l’eau

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Usine Nouvelle N°3403-3404

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