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La chimie combinatoire multiplie les molécules

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En synthétisant très rapidement et en automatique un très grand nombre de molécules différentes, la chimie combinatoire offre un " hyperchoix " au chercheur.

Jamais peut-être une nouvelle technique n'a fait une percée aussi rapide. " En 1991, j'hésitais à mettre un thésard sur le sujet ", se souvient André Tartar, chercheur à l'Institut Pasteur de Lille, direc-teur à la Cerep et l'un des pionniers francais de la chimie combinatoire. Aujourd'hui, cette technologie bouleverse de fond en comble la façon de travailler des chercheurs. Grâce à cette véritable machine à créer de la diversité chimique, la capacité de production d'un laboratoire s'évalue désormais à plusieurs centaines de milliers de molécules par robot et par an ! Alors que, il y a quelques années, la production d'un bon chimiste se limitait à vingt-cinq à trente molécules. Dépassées, les vastes collections de flacons contenant quelques dizaines de grammes de produit, dans lesquelles les chercheurs allaient puiser lorsqu'ils voulaient tester une nouvelle cible thérapeutique ! La chimiothèque d'un laboratoire moderne est maintenant une armoire contenant des milliers de plaques " quatre-vingt-seize puits ", dans lesquels les produits sont stockés en solution ou sous forme de films secs. La plaque " quatre-vingt-seize puits " est en effet le module de base, dans ce domaine. En plastique, aisément manipulable par un robot, elle comprend huit rangées de douze puits de 0,3 millilitre : chaque produit est ainsi identifié par son emplacement. Aujourd'hui, chimie combinatoire rime le plus souvent avec chimie " robotisée ". Cela n'a pas toujours été le cas. " La technologie évolue presque aussi vite que dans la micro-informatique ", s'exclame André Tartar. Il y a quatre ou cinq ans, quand la chimie combinatoire en était à ses balbutiements, la synthèse des milliers de molécules différentes constituant une chimiothèque se faisait en mélange. Et c'est ce mélange qui était testé vis-à-vis de la cible biologique, ce qui obligeait ensuite à des opérations longues et compliquées pour isoler le produit actif en cas de réponse positive. Depuis, grâce au développement des robots de synthèse, il est possible de fabriquer en parallèle des dizaines de molécules séparément les unes des autres, dans des mini-réacteurs individuels : plus de problème d'identification ni de séparation ! La plupart des laboratoires adoptent aujourd'hui cette stratégie de synthèse en parallèle. Et les fournisseurs de matériels accompagnent le mouvement. Ainsi, la plupart des fabricants de robots de criblage, Zymark (Suisse), Bodhan (Etats-Unis), Tecan (Suisse), etc., ont adapté leurs produits à la synthèse chimique. Après tout, il s'agit toujours de pipetter, de transvaser, d'agiter, de filtrer, etc. Mais avec des contraintes nouvelles. " La synthèse fait appel à des produits, notamment des solvants, qui sont corrosifs. De plus il faut pouvoir chauffer, refroidir, etc. ", explique Jean-Claude Muller, de Synthélabo. D'autres constructeurs, comme les américains Argonaut ou Advanced Chemtech, se sont spécialisés dans le robot de synthèse.


Une arme à double détente

Il existe aussi des intégrateurs, comme le canadien CRS Robotics et le suisse Scitec, qui a construit l'installation de Cerep. Dans les locaux de la société, à Lille, on peut voir un petit robot cinq axes se déplacer le long d'un rail de 3,5 mètres de longueur en transportant des plaques " quatre-vingt-seize " puits qui servent de réacteurs de synthèse, de poste en poste : ajouts des différents réactifs et solvants, chauffage à reflux, filtration, etc. Travaillant inlassablement vingt-deux heures par jour, et en gérant des dizaines de plaques en parallèle, il est capable de fabriquer jusqu'à six mille produits par jour, selon la complexité de la synthèse. Coût : plusieurs millions de francs. Avec cette installation, Cerep dispose de la plus grosse capacité de synthèse combinatoire en France. " Les laboratoires pharmaceutiques travaillant pour leur propre compte n'ont, la plupart du temps, pas besoin d'une telle capacité de synthèse ", estime André Tartar. En effet, la chimie combinatoire est une arme à double détente. Idéalement, face à une nouvelle cible biologique, les chercheurs font d'abord appel à une chimiothèque " généraliste " comprenant de dix mille à cent mille produits d'une diversité chimique relativement grande. Ils espèrent ainsi quelques réponses positives : des " hits " - ou " touches ", en bon français. Dans une deuxième étape, les chercheurs se servent d'une chimiothèque d'une diversité chimique moins étendue, mais plus " ciblée ", ou " biaisée ", en relation avec la structure des produits actifs repérés dans la première étape et ne contenant plus que quelque cent à mille produits. Il s'agit alors d'identifier un " lead ", ou " tête de liste ", qui, par ajustements successifs, donnera peut-être un nouveau médicament. " Nous ne fabriquerons que les chimiothèques ciblées, que nous sommes les mieux à même d'élaborer en fonction de nos besoins, et, pour les chimiothèques généralistes, nous nous adresserons à des sociétés telles que Cerep ", explique Jean-Claude Muller. Ainsi, Synthélabo vient de s'équiper d'un robot d'Advanced Chemtech (1 million de francs) capable de réaliser quatre-vingt-seize synthèses en parallèle. " Sur la base de synthèses à cinq étapes, il nous permettra de fabriquer de cent à deux cents molécules par semaine ", expose Jean-Bernard Ducep, responsable de la chimie combinatoire à Strasbourg. " Il faut compter environ 8 dollars par produit pour acquérir une chimiothèque d'au moins dix mille produits ", précise de son côté André Tartar. Un laboratoire cherchera en priorité une banque de produits qui comble les trous de sa banque actuelle et qui empiète le moins possible sur celles de la concurrence !

Des logiciels pour évaluer la diversité des chimiothèques

D'où l'apparition de nouveaux outils logiciels pour l'évaluation de la diversité moléculaire des chimiothèques. " Ces outils vous donneront par exemple les cent amines les plus différentes les unes des autres, synthétisées à partir des mêmes building blocks ", explique André Tartar, qui a dû se faire son propre système faute de trouver des logiciels disponibles sur le marché. De même, des laboratoires comme Sanofi ont beaucoup travaillé dans ce domaine, en utilisant notamment les réseaux de neurones. Depuis, plusieurs sociétés, pour la plupart américaines, se sont lancées : Chemical Design, Tripos, Molecular Simulation, Oxford Molecular, etc. Ces produits coûtent environ 1 million de francs. " Aucun n'est encore vraiment satisfaisant, mais c'est un domaine qui évolue très vite ", remarque Jean-Claude Muller, responsable de la veille scientifique chez Synthélabo. Le robot va-t-il tuer le chimiste ? Non, bien au contraire. Il faut toujours des chimistes " pointus " dans la phase finale de mise au point des nouvelles molécules. Et il faut également d'excellents chimistes pour imaginer les synthèses combinatoires, les plus simples et les plus rapides, donnant le moins possible de produits secondaires. C'est un véritable défi : " Il faut couramment six mois de travail pour mettre au point un bon procédé de synthèse ", reconnaît André Tartar. P. L.



Une synthèse robotisée

La chimie combinatoire consiste à synthétiser des molécules en grand nombre par combinaison de plusieurs " building blocks " ou " synthons " de départ. Par exemple, en partant de trois synthons susceptibles de se combiner trois à trois, il est possible de fabriquer vingt-sept molécules différentes. Ce qui nécessite quatre-vingt-une étapes de synthèse successives. Impossible à réaliser sans l'aide d'un robot ! Les synthons peuvent être assemblés suivant deux stratégies : soit les uns aux autres, en chaîne, pour faire des oligomères ; soit autour d'un squelette central présentant de multiples points d'accroche. On a ainsi construit des chimiothèques autour du squelette des benzodiazépines.



USINE NOUVELLE N°2593
 

 

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