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Biotechnologies - chimie : DemainLA TOXICOGÉNOMIQUE AU SECOURS DE LA TOXICOLOGIE PRÉDICTIVEEliminer les produits toxiques avant même les essais sur animaux, tel est le but de la toxicologie prédictive. Mais un nouvel outil émerge : la toxicogénomique.

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Biotechnologies - chimie : Demain

LA TOXICOGÉNOMIQUE AU SECOURS DE LA TOXICOLOGIE PRÉDICTIVE

Eliminer les produits toxiques avant même les essais sur animaux, tel est le but de la toxicologie prédictive. Mais un nouvel outil émerge : la toxicogénomique.



Se voir obligé d'abandonner une molécule pleine de promesses parce qu'elle se révèle toxique, c'est une mésaventure que les laboratoires pharmaceutiques connaissent trop souvent. En effet, plus d'un candidat médicament sur dix n'est pas testé sur l'homme, faute de passer l'épreuve de toxicité sur les animaux. La première solution est de " filtrer " les molécules le plus en amont possible du processus de découverte, afin d'éliminer les candidats à risque. Mais ce n'est possible que si l'on dispose de tests à grand débit et peu coûteux, car ce sont alors des milliers de molécules qu'il faut étudier. Et utiliser des animaux en si grand nombre n'est pas envisageable : ce serait long, coûteux et contestable au niveau éthique. Dès les premiers stades du processus de découverte, les laboratoires écartent les molécules comportant des groupements réputés toxiques. Mais, pour l'instant, la " toxicologie prédictive " repose surtout sur des méthodes d'essais in vitro. Elles consistent à exposer des cultures cellulaires de foie, de poumons, de coeur, etc., aux agents toxiques, puis à observer les effets sur un certain nombre de paramètres vitaux de la cellule. Il est possible ainsi de construire des modèles prédictifs de la toxicité. Cerep, à Rueil-Malmaison (Hauts-de-Seine), a par exemple mis au point un modèle d'hépato-toxicité incluant une douzaine de paramètres, qui permet de tester les molécules au rythme de la production des " hits ", c'est-à-dire quelques centaines par semaine.

Une méthode de plus ?

Mais, bientôt, les toxicologues pourront compter sur un nouvel outil : la toxicogénomique. Celle-ci étudie l'impact des substances chimiques sur le profil d'expression des gènes au sein de divers tissus in vitro. L'idée est d'établir une banque de données contenant des milliers de ces profils, afin d'évaluer la toxicité d'une substance inconnue. L'outil de base est la puce ou le microréseau d'ADN, qui permettent de déterminer simultanément les " profils d'expression " de milliers de gènes. Un prototype de cette puce, la ToxChip, a été mis au point par le National institute of health sciences (NIEHS) aux Etats-Unis. Elle porte 2 090 gènes humains sélectionnés pour leur rôle dans la réponse de la cellule aux agressions de produits toxiques. En France, la société ExonHit a développé un outil de toxicologie prédictive, appelé Safe-Hit. Il utilise des microréseaux portant des séquences d'ADN qui ont été sélectionnées parmi celles impliquées dans les mécanismes de défenses cellulaires activés par le gène p53. En effet, ce dernier joue un rôle central dans la réponse des cellules à une grande variété de stress chimiques et physiques. Mais on peut se demander si cette méthode n'est pas un peu réductrice. Comme la pharmacogénomique, la toxicogénomique doit encore faire ses preuves. La toxicité est un phénomène complexe, et établir des profils d'expression de gènes pertinents et corrélés avec telle ou telle toxicité risque de se révéler difficile. Si bien qu'aujourd'hui, certains observateurs ne voient dans la toxicogénomique qu'une méthode de plus dans la panoplie du toxicologue. Et, de toute façon, on ne pourra jamais se passer des tests sur animaux pour les médicaments parvenus au stade du développement, car eux seuls permettent d'intégrer tous les paramètres de la toxicité. Pierre Laperrousaz



Pour en savoir plus

www.toxicology-info.com

www.ciit.org/TOXICOGENOMICS /homepage.html

www.nhgri.nih.gov/DIR /Microarray/PDF/7.pdf







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