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L'épigénétique éclaire la compréhension du vivant

Publié le

Des recherches de plus en plus nombreuses tentent de percer à jour l'environnement des gènes. Mais la perturbation de cette machinerie semble être à l'origine de nombreuses maladies complexes.

Les entreprises citées

"On est en train de revisiter la génétique avec l'épigénétique », s'enthousiasme Vincent Colot, chercheur dans l'unité de Recherche en génomique végétale CNRS/INRA à Evry. Et les perspectives ainsi ouvertes sont larges, de la compréhension de pathologies complexes à la mise au point de nouveaux médicaments, en passant par l'amélioration de biotechnologies telles que la transgenèse ou le clonage.

« Plusieurs études montrent que l'on a des perturbations importantes des phénomènes épigénétiques dans le clonage, souligne Saadi Khochbin, directeur du laboratoire Inserm Biologie moléculaire et cellulaire de la différenciation, à l'Institut Albert-Bonniot, à La Tronche (Isère). Dans cette technique, on a recours à l'utilisation d'un génome adulte qui a déjà ses marques épigénétiques. En le mettant dans un contexte embryonnaire, on pensait remettre ces marques à zéro et repartir dans un cadre de développement normal. Or, ce n'est pas le cas. Découvrir les mécanismes qui permettent de reprogrammer le génome au plan épigénétique permettra peut-être d'améliorer l'efficacité du clonage. » L'épigénétique, aujourd'hui, se définit comme un ensemble de modifications héritables, de cellules mère en cellules filles, qui interviennent dans le contrôle de l'expression du génome, et ce, sans altérer la séquence d'ADN.

Les variations des nucléotides qui composent cette dernière sont pourtant, depuis la découverte de la double hélice de l'ADN jusqu'au décryptage du génome humain, au coeur de toutes les attentions et des modèles d'explication des processus pathologiques. Force est de constater que les variations de cette séquence n'expliquent pourtant pas tout ! « Ce n'est pas parce que l'on connaît l'alphabet que l'on peut lire correctement un mot », reconnaît Evani Viegas-Péquignot, directrice du laboratoire Inserm Epigénétique, pathologies et développement, à l'Institut Jacques-Monod, à Paris. « A côté des mutations "classiques", il faut compter sur les épimutations, altérations stables et transmissibles d'un état d'activité des gènes », souligne encore Vincent Colot.

Contrôle de l'état des gènes

Les modifications épigénétiques, dont on distingue deux grands types, la méthylation de l'ADN et les modifications des protéines histones, jouent le rôle d'interrupteur capable de contrôler le passage des gènes d'un état « on » à « off » et vice versa. Un cas d'école de ce phénomène est celui de l'inactivation du chromosome X. Chez les mammifères, une femelle se distingue en ce qu'elle présente un patrimoine génétique avec deux chromosomes X, tandis que le mâle porte un chromosome X et un Y. Pour éviter un « surdosage » des produits d'expression du X chez une femelle, très tôt au cours du développement, l'un des deux chromosomes est inactivé de manière aléatoire dans les cellules de l'embryon. Résultat : une cellule et sa descendance expriment l'information du premier X tandis que la cellule voisine dispose de l'information du second chromosome. Un des plus beaux exemples de ce mécanisme de contrôle épigénétique conduit à la naissance des chattes « calico », au pelage à trois couleurs, noir, blanc et roux.

« Dans le cadre de la phase pilote du Human Epigenome Project, nous avons pu montrer que, sur les deux cents gènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) que nous avons étudiés dans différents tissus sains, environ 20 % présentent des différences de méthylation », indique Ivo Gut, responsable de l'unité Développement technologique au Centre national de génotypage. Ces résultats, extrapolés aux 30 000 gènes humains, donnent toute la mesure du rôle de cette modification épigénétique. La méthylation correspond au remplacement d'un atome d'hydrogène par un groupement méthyle au niveau d'une cytosine, l'une des quatre bases constitutives de l'ADN. Les cancérologues soupçonnent déjà depuis longtemps le lien entre un dérèglement de ce mécanisme et la prolifération incontrôlée des cellules. « Il va se mettre en place une cartographie épigénétique des cancers », souligne d'ailleurs Annick Harel-Bellan, directrice du laboratoire CNRS Oncogenèse, différenciation et transduction du signal à Villejuif.

Perspectives industrielles

Dans le reste de la communauté scientifique, la prise de conscience du rôle de l'épigénétique est plus récente. La mise en évidence de la première maladie épigénétique en 1999, le syndrome ICF, responsable d'anomalies faciales et d'une immunodéficience, a considéra- blement accru l'intérêt pour ces recherches. Une déficience de l'enzyme responsable du greffage du groupement méthyle est à l'origine de cette maladie rare. « Depuis ces travaux menés dans notre laboratoire, indique encore Evani Viegas-Péquignot, cinq ou six autres maladies ont été bien définies et présentent une dérégulation épigénétique. »

Traquer les perturbations de ces mécanismes épigénétiques constitue un secteur en pleine effervescence. Du côté des industriels, on a pris la mesure de la portée de ces travaux. L'une des premières entreprises à proposer l'étude du profil de méthylation de l'ADN, l'allemand Epigenomics (Berlin), vient de multiplier les accords. A son tableau de chasse, l'américain Wyeth, les suédois d'Astrazeneca ou encore le géant suisse Roche avec un contrat dont le montant pourrait atteindre à son terme les 100 millions d'euros. Identifier de nouvelles cibles et agents thérapeutiques ou encore mettre au point des outils diagnostiques sont les perspectives visées. « Dans le cancer de la prostate, nous pouvons remplacer le test PSA actuel par une analyse de la méthylation. Cette approche est plus sensible et ne nécessite pas de recourir à une biopsie », indique Ivo Gut.

Rôle des protéines histones

La machinerie épigénétique ne se limite pas à la méthylation de l'ADN. Les modifications des protéines histones jouent également un rôle crucial, mais ne bénéficient pas encore d'outils d'analyse à grande échelle. Dans le noyau des cellules, les histones sont connues jusqu'ici pour former avec l'ADN la chromatine. De nombreux travaux montrent qu'au-delà de ce rôle structural, elles interviennent dans la régulation de l'expression des gènes. Sous l'action de modifications biochimiques post-traductionnelles (acétylation, phosphorylation, méthylation ou encore ubiquitination) ces protéines sont étiquetées. Les combinaisons entre ces différents « étiquetages » correspondraient à un code épigénétique dit « code histone », responsable de l'état de la chromatine qui, in fine, contrôlerait simultanément l'activité de plusieurs gènes.

Reste de nombreuses questions sans réponse, comme celle de savoir dans quel ordre interviennent ces différentes modifications épigénétiques. Ou encore quels paramètres peuvent induire une dérégulation de cette machinerie. Une dernière interrogation ouvre un vaste champ de recherche portant sur l'influence des conditions environnementales dans l'émergence de ces épimutations.

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