Du laboratoire au stade industriel, une problématique incontournable

Demande d'investigation d'un nouveau médicament, rédaction d'un dossier de demande d'autorisation d'essais cliniques, autorisation de mise sur le marché... Le contrôle du polymorphisme dans les candidats médicaments est dorénavant omniprésent.
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Du laboratoire au stade industriel, une problématique incontournable
LA DIFFRACTION X RESTE LA MEILLEURE MÉTHODE POUR IDENTIFIER LES POLYMORPHISMES.

Lorsque l'on aborde le sujet du polymorphisme, la première référence qui vient à l'esprit est celle de l'incident survenu lors de la fabrication du ritonavir. La molécule d'Abbott, un inhibiteur de protéase du VIH commercialisé sous le nom de Norvir, est un exemple édifiant illustrant les enjeux du polymorphisme. En effet, lors de la production du ritonavir en 1997, une nouvelle forme polymorphe non repérée a émergé. Sa précipitation et son apparition imprévue ont entraîné l'arrêt de la fabrication du Norvir et en ont gravement compromis le procédé. L'incident a profondément marqué l'industrie pharmaceutique.

Pierric Marchand, directeur général de la société Holodiag, dédiée à l'étude et à la caractérisation de l'état solide, résume qu'« aujourd'hui, il n'est pas raisonnable de ne pas se préoccuper de la problématique du polymorphisme ». « Ces dernières années, les industriels ont pris conscience du côté indispensable de l'expertise », affirme Jean-Rémi David, directeur commercial de Calytherm. L'entreprise de services spécialisée dans le domaine de l'analyse physico-chimique, basée dans l'Hérault, s'est justement repositionnée l'an dernier dans l'accompagnement en développement pharmaceutique pour répondre à la demande. « C'est une préoccupation de tous face aux impacts potentiels sur l'efficacité ou sur la formulation », confirme Stéphane Suchet, directeur qualité au sein du groupe de chimie fine et de spécialités Axyntis.

Les formes polymorphiques sont les formes amorphes et cristallines comme les formes solvate ou hydrate. Lorsqu'une molécule d'intérêt existe sous formes polymorphiques, on parle alors de polymorphisme, d'après la définition de la FDA (Food and drug administration). Le polymorphisme est présent à toutes les étapes de mise au point d'un médicament, depuis la recherche jusqu'à la mise sur le marché. « Il faut garder à l'esprit qu'une molécule organique adore faire du polymorphisme », explique Pierric Marchand. Or, pour une AMM par exemple, il faut renseigner des critères concernant le polymorphisme de la molécule. « Au niveau de la formulation, nous pouvons par exemple contrôler si le polymorphisme sélectionné est demeuré inchangé », détaille Pierric Marchand.

Une influence significative à plusieurs niveaux

Car les conséquences du polymorphisme sont multiples. « Elles se situent à trois niveaux : la bioéquivalence, la fabricabilité et la stabilité », énumère Fabienne Lacoulonche, fondatrice et directrice scientifique de Calytherm. En termes de bioéquivalence, les différentes formes polymorphiques peuvent avoir des propriétés différentes de solubilité, de vitesse de dissolution... « Pour les principes actifs très peu solubles, on peut avoir des formes cristallines bien plus biodisponibles que d'autres », renseigne Fabienne Lacoulonche. Au niveau de la fabricabilité, certains paramètres comme la température, l'humidité peuvent entraîner des modifications de la forme cristalline. « La complexité est d'anticiper les modifications du polymorphisme, à la fois à l'échelle laboratoire, pilote et industrielle », complète la fondatrice de Calytherm. Enfin, le polymorphisme joue sur la stabilité. Principe actif ou produit fini, subissent des études de stabilité en ce sens. « Lorsque la molécule est identifiée, nous essayons de mettre en évidence l'existence de plusieurs formes de polymorphisme, détaille Stéphane Suchet (Axyntis). Lors du développement d'une nouvelle substance, l'évaluation est systématique ». L'isolement de cristaux issus d'un screening dans différents solvants est réalisé par différentes techniques d'analyse. Dans l'idéal, il sera conclu l'absence de polymorphisme. « Mais si différentes formes polymorphiques sont présentes, nous retravaillons les conditions de notre procédé de cristallisation afin de maîtriser la formation du même polymorphe de manière reproductible, idéalement la forme thermodynamiquement la plus stable », indique Stéphane Suchet.

Diffraction X et autres analyses thermiques

« Les lignes directives ICH fournissent des arbres de décision pour guider l'industriel dans le contrôle du polymorphisme, précise Fabienne Lacoulonche (Calytherm). Nous nous en servons pour la rédaction du CTD (document technique commun). » Le polymorphisme est un phénomène « complexe et difficile à contrôler, car la cristallisation est dépendante de nombre de paramètres, développe-t-elle. Il faut l'appréhender au maximum ». Pour cela, plusieurs méthodes analytiques sont à disposition des industriels. La technique principale est la diffraction des rayons X. « C'est une technique robuste, rapide, qui permet de caractériser les différents polymorphes », récapitule Pierric Marchand (Holodiag). Non destructive, elle permet de travailler aussi bien sur de petites quantités que sur de gros échantillons. La température et l'atmosphère sont contrôlées, et les capacités d'analyses sont larges.

Mais si cette technique, indispensable, permet de faire de la routine et du développement, elle n'est pas suffisante à elle seule. Vient s'y ajouter une batterie de tests complémentaires, d'analyse thermique. « Il faut coupler les méthodes », confirme Fabienne Lacoulonche (Calytherm). La diffraction des rayons X est une méthode de choix mais quelquefois, elle n'est pas suffisante. Le couplage avec une méthode d'analyse thermique (ATG, technique d'analyse thermique ou DSC, analyse calorimétrique différentielle ou thermomicroscopique) permet de faire la distinction entre deux polymorphes dont les diffractogrammes obtenus par RX sont comparables. L'ATG peut être couplée avec l'IR ou la spectrométrie de masse, la DSC avec les RX. La spectroscopie Raman fait également partie des méthodes complémentaires. « La difficulté augmente lorsque l'on veut caractériser la forme du principe actif dans le produit fini, poursuit Fabienne Lacoulonche. Par exemple, par diffraction des rayons X, les pics relatifs au principe actif dans le diffractogramme du produit fini peuvent être masqués par ceux des excipients : il faut alors faire appel à d'autres méthodes, comme la microscopie Raman. » De manière générale, une seule méthode d'analyse n'est pas suffisante pour caractériser le polymorphisme d'une substance active dans le principe actif ou le produit fini : c'est la complémentarité des différentes méthodes qui permettra de conclure de manière précise sur le polymorphisme d'une substance cristalline. En outre, « le diffractomètre reste un appareil coûteux, qui nécessite une installation au sein d'une pièce climatisée ainsi qu'un système de refroidissement », explique Pierric Marchand (Holodiag). A cela, s'ajoute la nécessité de posséder une expertise et du personnel qualifié pour mener les analyses. « Il faut la maîtrise de ces techniques et la capacité à interpréter les résultats », confirme Jean-Rémi David (Calytherm). Pour autant, le polymorphisme est une problématique « bien maîtrisée », estime Stéphane Suchet (Axyntis), « systématiquement évaluée bien que l'on ne soit toutefois jamais systématiquement à l'abri de passer à côté d'une forme polymorphique, sachant que le screening réalisé dans le cadre du développement ne pourra jamais être complètement exhaustif... »

Il faut coupler les méthodes pour conclure sur le polymorphisme d'une substance cristalline.

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