Covid-19 : Une nouvelle piste thérapeutique antivirale avec la combinaison remdesivir-diltiazem

En repositionnant des médicaments contre le Covid-19, des chercheurs lyonnais du laboratoire VirPath au Centre international de recherche en infectiologie ont démontré dans des modèles in vitro d’infection, l’efficacité thérapeutique d’une bithérapie composée de remdesivir et de diltiazem contre le SARS-CoV-2. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Reports Medicine.

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Covid-19 : Une nouvelle piste thérapeutique antivirale avec la combinaison remdesivir-diltiazem

Dans le cadre du programme REACTing, qui vise à évaluer différentes solutions thérapeutiques contre le Covid-19, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Claude Bernard Lyon ont identifié une bithérapie prometteuse : l’association remdesivir-diltiazem.

Pour ce faire, les chercheurs se sont appuyés sur deux approches synergiques de R&D. La première consiste en une stratégie de repositionnement de médicaments, basée sur le paradigme de « polypharmacologie », comme le précise Manuel Rosa-Calatrava, directeur de recherche à l’Inserm et co-directeur du laboratoire Virpath de l’Université Claude Bernard, spécialisé dans les virus respiratoires, comme ceux de la grippe ou de la bronchiolite, et la seconde en la mise en œuvre de modèles physiologiques et prédictifs d’infection in vitro pour leur évaluation.

Pour étudier une souche virale et évaluer l’efficacité thérapeutique d’un candidat-médicament en première intention, une des lignées cellulaires la plus souvent utilisée est la lignée appelée Vero E6, issues de reins de singes. « Elle est très utile, car très permissive à de nombreux virus, ce qui permet d’isoler des souches cliniques à partir d’échantillon de patient, par exemple » précise Manuel Rosa-Calatrava.

Dès janvier, aux prémices de la pandémie, cette lignée a d’ailleurs été utilisée par les chercheurs du laboratoire VirPath pour isoler et amplifier des souches cliniques de SARS-CoV-2. Son inconvénient reste toutefois d’être trop éloignée des conditions physiologiques in vivo. De plus, une partie de la réponse antivirale y est altérée. « Il faut rester prudent avant de conclure à l’efficacité d’une molécule avec ce type de lignée cellulaire » avertit le chercheur.

Pour contrecarrer l’insuffisance de ce modèle, les scientifiques ont ainsi mis au point, dès le mois de février, un modèle préclinique d’infection in vitro par le SARS-CoV-2, basé sur des épithéliums respiratoires humains reconstitués, d’origine nasale, bronchique ou alvéolaire, et cultivés en interface air-liquide.

« Constitués de différents types de cellules épithéliales primaires humaines, ces modèles miment les épithéliums du tractus respiratoire humain, les cellules épithéliales étant de véritables « usine à virus ». Il s’agit de modèles très physiologiques et de fait très prédictifs pour évaluer des molécules d’intérêt et étudier la biologie des virus respiratoires ».

La pertinence de ces modèles a déjà été éprouvé avec plusieurs actifs : « Pour évoquer des molécules désormais célèbres, l’hydroxychloroquine n’a démontré aucun effet antiviral contre le SARS-CoV-2 dans ce modèle épithélial, tout comme en modèle de primate non humain, tel que décrit dans la publication récente dans la revue prestigieuse Nature . En revanche, le remdesivir, seul traitement actuellement approuvé (conditionnellement en Europe) contre le Covid-19 à lui, en revanche, prouvé son efficacité dans ce modèle d’épithélium reconstitué » indique Manuel Rosa-Calatrava.

Mais pour sélectionner des médicaments potentiels contre ce nouveau coronavirus, les chercheurs ne se sont pas seulement appuyés sur ce modèle.

Epithélium SARS-CoV-2
© Manuel Rosa-Calatrava
Epithélium respiratoire humain infecté par le SARS-CoV-2.

Un nouveau paradigme

Contre le Covid-19, l’équipe lyonnaise a décliné sa stratégie de repositionnement de médicaments déjà éprouvée contre plusieurs virus respiratoires, tels que les virus influenza ou les pneumovirus.

Le principe du repositionnement de médicaments est de trouver de nouvelles indications pour des médicaments déjà sur le marché. L’avantage de cette méthode est que la sécurité et l’innocuité du principe actif ont déjà été démontrées, ce qui permet d’accélérer très significativement le développement clinique du produit dans sa nouvelle indication thérapeutique, un gain de temps précieux pour des essais cliniques en cas de pandémie.

C’est par exemple la stratégie qui a été adoptée avec le remdesivir. Mais la stratégie du laboratoire VirPath va plus loin : « Nous nous basons sur un nouveau paradigme pour une stratégie de repositionnement polypharmacologique. Dans une cellule, une molécule chimique aurait, en moyenne, entre 6 et 13 cibles différentes. C’est cette multiplicité des cibles cellulaires qui conduit aux effets secondaires. Et plutôt que d’y voir des effets potentiellement néfastes, pourquoi ne pas y voir de nouvelles indications thérapeutiques ? » détaille Manuel Rosa-Calatrava. Et de ce paradigme en découle un autre.

Dans les schémas thérapeutiques classiques, en cas d’infections virales, c’est le virus que va être la cible du médicament. Mais les scientifiques proposent d’inverser cette logique, la cellule devenant la cible du médicament pour induire un environnement cellulaire défavorable au virus.

« Les virus, contrairement aux bactéries, sont complétement dépendants des cellules pour se répliquer. Cibler la cellule avec des médicaments plutôt que le virus permettrait d’entraver des voies cellulaires dont le virus a besoin. Cependant, il est nécessaire d’avoir une approche plus globale du fonctionnement cellulaire et de la relation cellule-virus pour prendre en compte l’extrême redondance des voies cellulaires tout comme leur ambivalence vis-à-vis des virus ».

Et ce n’est pas le seul avantage : « La résistance des virus aux antiviraux classiques est un vrai problème, comme pour la résistance aux antibiotiques. Les virus mutent et donc s’adaptent sans cesse. En ciblant la cellule, on peut diminuer les risques d’apparition de résistance virale tout en objectivant des effets antiviraux à plus large spectre ».

Potentialiser l'antiviral

Avec leurs modèles d’épithélium prédictif et leur stratégie de repositionnement polypharmacologique, les chercheurs du laboratoire VirPath ont ainsi pu tester deux médicaments pour le traitement du Covid-19.

Le premier est le Diltiazem, un antihypertenseur utilisé dans le traitement de l’angine de poitrine, déjà repositionné comme inhibiteur viral de par ses propriétés jusqu’alors inconnues de stimuler fortement la réponse immunitaire innée antivirale endogène, notamment contre les virus influenza et les pneumovirus.

Le second est l’antiviral remdesivir. Et les résultats sont prometteurs, les données de cette étude démontrant une réduction significative de la charge virale, accrue avec le Diltiazem utilisé en combinaison, dans les épithéliums infectés par le SARS-CoV-2.

« En stimulant la réponse immunitaire innée des épithéliums, le Diltiazem induit un état cellulaire défavorable, qui entrave la réplication du virus SARS-CoV-2. La charge virale est donc diminuée potentialisant ainsi l’action antivirale du remdesivir. En outre, en potentialisant l’action du remdesivir, le Diltiazem permet d’en réduire les doses, un avantage quand on sait que le remdesivir présente une certaine toxicité in vivo » indique Manuel Rosa-Calatrava.

L’équipe lyonnaise ne compte pas s’arrêter là, et poursuit les essais précliniques de cette bithérapie, en espérant lancer des essais cliniques cet automne. En partenariat avec la startup Signia Therapeutics, issue du laboratoire VirPath, les chercheurs ont déjà identifié d’autres médicaments pour leur potentiel à être repositionner comme antiviraux de nouvelle génération.


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