Covid-19 : "Nous allons tester acalabrutinib dans le syndrome de détresse respiratoire"

AstraZeneca souhaite tester l’efficacité de l’acalabrutinib en traitement des tempêtes de cytokines, un mécanisme retrouvé dans de nombreuses formes sévères de Covid-19. Le point avec Marisol Urbieta, directrice médicale Oncologie France chez AstraZeneca.

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 Covid-19 :

Pouvez-vous nous expliquer le mode d’action de l’acalabrutinib ?

Marisol Urbieta : Cette molécule est un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), une voie de signalisation exprimée dans les lymphocytes B et responsable de certains mécanismes de prolifération cellulaire. Cette voie de signalisation est retrouvée dans certaines hémopathies malignes. La voie BTK est par ailleurs impliquée dans l’inhibition de certains processus inflammatoires régulant la production de multiples cytokines et chémokines. L’inhibition de cette voie peut être associée à une diminution de production des cytokines, impliquées dans certaines formes graves de Covid-19, notamment sur les orages cytokiniques, responsables de complications respiratoires graves. La molécule est commercialisée dans certains pays, par exemple aux Etats-Unis, en traitement de ces hémopathies malignes. Toutefois, en France, cette molécule n’a pas aujourd’hui d’autorisation de mise sur le marché.

Comment est venue l’idée de tester cette molécule en traitement potentiel de Covid-19 ?

M.U : Le rationnel repose sur des données scientifiques montrant que l’inhibition de la BTK diminue l’inflammation et réduit la sévérité des complications respiratoires induites par le Covid-19 chez des patients traités avec cette molécule pour une hémopathie maligne. Une diminution des formes graves a été constatée, notamment sur les détresses respiratoires. Par la suite, les experts de R&D d’AstraZeneca ont décidé de mener un essai clinique pour explorer ce rôle de l’acalabrutinib, chez les patients infectés. Un protocole a ainsi été développé pour évaluer son efficacité. L’essai clinique, est prévu pour être mené sur plusieurs centres, dans le monde entier. Pour l’instant, nous n’avons pas d’autres molécules positionnées contre le cancer qui pourraient potentiellement être étudiées sur le Covid-19 , mais nos équipes de R&D restent mobilisées pour essayer de trouver ce qui pourrait aider contre cette pandémie.

Quel sont les objectifs de cet essai ?

M.U : Le schéma d’administration va déjà être totalement différent de l’utilisation de l’acalabrutinib dans les hémopathies malignes. Cette molécule sera évaluée par rapport aux meilleurs soins de support, avec une administration faite sur 10 jours, deux fois par jour. Nous allons évaluer l’efficacité sur la diminution du syndrome de détresse respiratoire, bien décrit chez les patients atteints de Covid-19. L’objectif est d’inclure des patients qui sont en hospitalisation conventionnelle pour évaluer l’efficacité de la molécule. Dans le protocole, un certain nombre d’indicateurs sont prévus, d’évaluation clinique et biologique, par exemple, l’évaluation de l’altération de certaines enzymes ou les cytokines qui vont être mesurées dans le sang. Sur le plan clinique, l’indicateur principal sera la diminution de la détresse respiratoire.

Cet essai est également prévu en France, quelle est l’avancée de cet essai sur le territoire français ?

M.U : En France, nous avons reçu un avis positif des Autorités de santé françaises pour démarrer l’essai, mais, pour l’instant, l’étude n’est pas encore ouverte à l’inclusion de patients. Je pense qu’aujourd’hui l’essai va être principalement mené en Europe et aux Etats-Unis, où il reste beaucoup de patients à traiter. C’est une phase II d’étude clinique, une première phase d’évaluation. Si le traitement est prévu pour 10 jours, la durée de suivi des patients sera beaucoup plus longue que cela. De fait, il est encore difficile d’avoir une visibilité sur les premiers résultats de l’étude, qui dépendront de la vitesse d’inclusion des patients, dans les différents centres participants.

Quelle est la spécificité de l’acalabrutinib par rapport aux autres molécules testées contre les orages cytokiniques ?

M.U : Je dirais que le mécanisme d’action est différent. Certaines molécules testées dans le cadre de cette pathologie ont un mécanisme d’action spécifiquement liées aux interleukines qui ont une action majeure sur le syndrome inflammatoire. Notre molécule partage un objectif commun de diminuer l’inflammation, mais néanmoins nous avons développé une molécule qui inhibe une certaine voie de signalisation, très présente dans les hémopathies malignes, alors que les autres molécules ont été développées plutôt pour agir sur les interleukines, dans le cadre de maladies auto-immunes.

Concernant les effets secondaires, la molécule est-elle compatible avec des comorbidités surreprésentées dans les formes graves de Covid-19 ?

M.U : Cette molécule a été développée pour des patients atteints d’hémopathies malignes, et nous estimons que la tolérance est bonne chez ces patients. Mais la tolérance fera bien sûr partie des critères à évaluer dans cet essai clinique.

La crise liée au coronavirus a-t-elle eu un impact sur les essais cliniques en cours, dans d’autres pathologies ?

M.U : Cette crise a en effet eu un impact sur la mise en place des essais cliniques, de manière indirecte. En France, certains centres sont réquisitionnés pour traiter des patients Covid-19, ce qui ralentit la conduite d’autres essais cliniques, les investigateurs étant eux-mêmes mobilisés. Il y a également des cas où les cliniciens ont jugé préférable que les patients ne viennent pas à l’hôpital, pour ne pas risquer d’être contaminés. Les retards dans les études en cours sont plus liés à ces paramètres. Nos équipes restent très actives mais il y aura un retard sur l’inclusion des patients dans les essais cliniques, car il a fallu les protéger et ne pas leur faire prendre de risque par rapport au Covid-19.

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