[Covid-19] De la bactérie E.coli jusqu’aux kits prêts à l’emploi, comment Bio-Rad produit ses tests sérologiques

Le spécialiste des tests in vitro Bio-Rad a ouvert les portes de son site de Steenvoorde dans la Nord. Il y a fabrique des tests sérologiques très performants et automatisables pour détecter la réaction immunologique au virus SARS-CoV-2, selon un procédé industriel entièrement intégré.

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[Covid-19] De la bactérie E.coli jusqu’aux kits prêts à l’emploi, comment Bio-Rad produit ses tests sérologiques
Les tests sérologiques produits par Bio-Rad sont entièrement automatisables sur les machines courantes de laboratoire

Située à quelques kilomètres de la frontière belge, la petite ville de Steenvoorde est devenue depuis la fin du mois avril l’un des bastions de la lutte contre le covid-19. Depuis cette commune du Nord, plusieurs centaines de milliers de tests sérologiques entièrement automatisables, produits par l’Américain Bio-Rad, partent chaque jour vers des laboratoires en France et à l’international. Une dizaine de journalistes a été conviée le 23 juin par ce spécialiste du diagnostic in-vitro pour découvrir le processus de production.

Capables de détecter si une personne est ou a été en contact avec le virus SARS-CoV-2, en repérant la présence des anticorps IgG, IgM, et IgA dans le sang, ces tests affichent une sensibilité (capacité de détecter la présence d’anticorps même en faible quantité) de 100 % à partir de 8 jours et une spécificité (capacité à ne détecter que les anticorps spécifiques au SARS-CoV-2) de 99,6 %. Des performances qui en font un outil important, en combinaison avec les méthodes de diagnostic moléculaire par RT-PCR, pour détecter rapidement l’apparition de nouveaux foyers infectieux.

Une production intégrée

Le test - Platelia SARS-CoV-2 de son nom commercial – a été développé et mis en production en en temps record par les équipes françaises de Bio-Rad : 74 jours ont été nécessaires pour mettre le produit sur le marché contre 18 mois normalement nécessaires. Si la partie développement a bénéficié de précédents travaux dans le domaine des coronavirus, notamment sur le SARS-CoV-1 en 2003, l’a production du test à grande échelle a pu être réaliseée grâce à un outil de production particulièrement performant. « Le site de Steenvoorde est le plus grand centre de production européen de Bio-Rad » explique Dominique Breteaudeau, directeur du site « Il est entièrement intégré, nous y produisons l’ensemble des réactifs nécessaires à nos kits sérologiques »

Jean-François Mouscadet présente le contenu de l’un de ces kits : dans une grande boîte se trouvent plusieurs plaques en plastique contenant 96 cavités, un flacon de « conjugué », un diluant d’échantillon et diverses fioles dont le contenu sert au contrôle des résultats. « Tous ces éléments sont produits et empaquetés à Steenvoorde », appuie Jean-François Mousacadet, responsable de la R&D de la division diagnostic de Bio-Rad.

Le site de production, ancienne propriété de Sanofi Pasteur Diagnostic avant son rachat par Bio-Rad en 1999, possède de nombreuses activités. Pionnier dans la détection du VIH en 1984 ou dans les tests de diagnostic pour la maladie de la vache folle, Steenvoorde combine des activités biologiques, bactériologiques et immunologiques, qui disposent de bâtiments dédiés.

Des bactéries pour produire la protéine n du SARS-CoV-2

Une première étape au bâtiment dédié à l’activité biologique dévoile la production de l’un des éléments clé des tests : la protéine de nucléocapside du virus SARS-CoV-2. Tapissant le fond des cavités des plaques, cette protéine permet aux anticorps spécifiques au virus de se fixer. « Au sein de l’unité biologique nous pouvons produire environ 250 concentrés biologiques qui peuvent être des anticorps monoclonaux, des antigènes naturels ou des protéines recombinantes », détaille Aurélien Laforge, responsable production du site, « Pour produire la protéine n, issue de la nucléocapside du virus SARS-CoV-2, nous utilisons des bactéries Escherichia Coli (E.Coli) transformées. Le gène codant de la protéine n est inséré dans le génome de la bactérie, qui va alors produire cette protéine. A l’issue d'une fermentation dans des cuves de 10 litres, en atmosphère contrôlée et en présence de nutriments - ce qui permet de multiplier le nombre de bactéries modifiées - on obtient une pâte qui sera lysée chimiquement et mécaniquement afin de séparer la protéine n produite. Qu'on purifie ensuite. », ajoute Jean-François Mouscadet.

Il faut environ deux semaines pour mener à bout ce processus, qui permet d’obtenir une quantité de protéine purifiée suffisante pour produire entre 5 et 7 millions de tests.


Les protéines sont produites dans des fermenteurs par la bactérie E.coli

Dans un bâtiment adjacent se trouve la section chimie, où se trouve également une partie de la R&D du site. C’est là qu’est produit le « conjugué », une solution constituée de la protéine n couplée à une enzyme qui génère une réaction colorée lorsqu’elle est associée au complexe protéine - anticorps. « Nous nous occupons en parallèle de la protéine et de l’enzyme. Pour la première nous effectuons essentiellement des opérations de dialyse manuelle, pour purifier la solution. Le couplage avec l’enzyme est issu d’une réaction chimique qui dure entre 3 et 4 jours», explique Jean-François Mouscadet.


Dans le laboratoire de chimie, la protéine n est associée à une enzyme capable de produire une coloration,

Un contrôle qualité constant

Le conjugués et les autres réactifs sont ensuite envoyés au centre de contrôle et de qualité pour vérifier la conformité des produits. « L’ensemble des produits présents dans le kit est contrôlé dans notre laboratoire, soit manuellement, avec des pipettes, soit au moyen d’automates », met en avant Aurélien Laforge, « Il y a des allers-retours constants avec la partie production pour s’assurer que tout est conforme. »


La conformités des composés est contrôlée à tout moment de la production

Dans la zone production, de grandes armoires contiennent les plaques des tests. « Ce sont des incubateurs », explique Aurélien Laforge, « Les parois de la plaque sont altérées pour que les protéines puissent s’y fixer et l’on vient y remplir entre 100 et 200 microlitres de solution contenant la protéine, cela dépend des tests. Et on laisse incuber une nuit à température et hygrométrie contrôlées. Il ne faut pas que l’hygrométrie soit trop basse sinon le contenu des plaques va s’évaporer trop rapidement. On a un minimum 40% d’hygrométrie. Le lendemain, nous réalisons l’étape de saturation : le produit excédentaire est retiré et le cyclique protéinique avec une solution riche en lait. »

Plaques et flacons remplis sont ensuite acheminés vers la partie conditionnement, où chaque kit est assemblé manuellement. Chaque élément possède un datamatrix assurant sa traçabilité.

Selon Dominique Breteaudeau,directeur du site, Steenvoorde possède une capacité maximale de production d’un million de tests par jours. Une capacité qui pourrait toutefois passer à 2 millions en cas d’une reprise de l’épidémie en Europe.

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