Bioproduction : TxCell externalise sa production et muscle sa R&D

Spécialisée dans la thérapie cellulaire, la société TxCell a fait le choix de travailler avec des sous-traitants pour la production de ses lots cliniques. Un revirement stratégique qu'elle accompagne d'un renforcement de ses capacités en développement de procédés, qui reste une compétence clé de la société.

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Bioproduction : TxCell externalise sa production et muscle sa R&D
Stéphane Boissel, directeur général de TxCell.

Située sur le parc technologique de Sophia-Antipolis à Nice, TxCell a été créée en 2001 au travers d'un spin-off de l'Inserm. Sa spécialité est l'immunothérapie cellulaire ex-vivo, « un secteur en pleine explosion », selon Stéphane Boissel, directeur général. Pour être plus précis, TxCell a choisi de se focaliser sur les lymphocytes T régulateurs de type 1 (Treg), co-découverts en 1997 par Hervé Groux, qui est d'ailleurs le fondateur de la société. Ces cellules, une fois modifiées, ont montré leur capacité à prévenir des maladies auto-immunes et inflammatoires chroniques dans différents modèles animaux expérimentaux de colite, d'arthrite et de sclérose en plaques.

Sur la base de cette découverte, deux principaux candidats médicaments ont vu le jour : Ovasave et Col-Treg. Le premier poursuit actuellement un essai clinique de phase IIb dans la maladie de Crohn réfractaire. Cette étude fait suite à une première étude de phase I/IIa dans la même population de patients, qui a montré une efficacité clinique positive et une bonne tolérance. Le second produit est en développement préclinique dans le traitement de l'uvéite auto-immune, une maladie rare, dont les options de traitement sont très limitées. Col-Treg devrait entrer en phase clinique en 2016. D'autres candidats médicaments ciblant un antigène du système nerveux central (la myéline) et un antigène omniprésent, la Heat-Shock Protein-60 (HSP60 : protéine de choc thermique), sont en phase plus précoce de développement. Tous sont étudiés dans le cadre de la plateforme ASTrIA regroupant les recherches sur les cellules Treg de type 1 spécifiques d'antigène (ou Ag-Tregs), et de la nouvelle plateforme ENTrIA (Engineered Tregs in Inflammation and Autoimmunity) basée sur des lymphocytes T régulateurs modifiés par génie génétique (ou CAR-Treg).

Des CMO partenaires

Mais pour accompagner le développement de ces candidats médicaments, encore faut-il pouvoir fournir des lots cliniques aux praticiens qui les administrent. C'est ainsi que TxCell a choisi d'externaliser sa production, signant en décembre 2015 un premier partenariat, d'une durée de cinq ans, avec la CMO belge MaSthercell. La société, qui avait déjà produit des lots cliniques d'Ovasave, obtient une exclusivité en Europe pour les produits issus de la plateforme ASTrIA de TxCell. Elle intègrera la production de Col-Treg dès son entrée en phase clinique.

Puis en ce début d'année 2016, TxCell a signé un accord du même type avec la société américaine PCT. « La première phase de la collaboration pourrait être suivie d'une phase de transfert des technologies de production, puis de la prise en charge par PCT de la future fabrication des lots cliniques de TxCell aux États-Unis », explique la société qui négocie encore les détails du contrat. L'idée est de posséder une deuxième source de production de lots cliniques aux États-Unis pour la plateforme ASTrIA, en attendant de trouver un troisième partenaire, probablement au Japon.

Puis, à l'horizon 2020-2021, avec l'arrivée d'une première AMM sur Ovasave se posera la question de la production à l'échelle commerciale. À ce stade, TxCell devra probablement faire appel à d'autres sous-traitants. « Les capacités commerciales n'existent pas encore. Mais je compte sur le fait que les CMO pourraient s'intégrer en aval dans l'immunothérapie cellulaire, compte tenu du caractère prometteur de la technologie et de la taille du marché », ajoute Stéphane Boissel qui estime que ses deux plateformes adressent un marché de plus de 200 milliards de dollars.

Renforcement des procédés de production d'ASTrIA et d'ENTrIA

Si TxCell a pris le parti d'externaliser sa production, la société de biotech entend bien garder la main sur le procédé. C'est dans cette optique qu'elle a annoncé, fin février, qu'elle renforçait les capacités de son laboratoire de Sophia-Antipolis. Les nouvelles infrastructures seront consacrées à l'amélioration du procédé de production existant pour la plateforme ASTrIA et au développement d'un procédé de production pour la nouvelle plateforme ENTrIA. Ces développements seront notamment facilités par l'intégration dans les procédés de fabrication des dernières découvertes issues de la recherche de TxCell mais également des progrès technologiques réalisés au quotidien dans l'industrie des thérapies cellulaires. Le résultat devrait ainsi se traduire par une automatisation accrue des procédés, une amélioration de la rentabilité économique et une diminution du temps de production pour l'ensemble des produits. Stéphane Boissel note que pour réaliser un cycle de production il faut 12 semaines. Les plans de la société visent à ramener ce temps à 4 ou 5 semaines.

Revirement stratégique au profit de la R&D

Chez TxCell, ce choix de recourir à l'externalisation pour la production de lots cliniques et, plus tard, de lots commerciaux, n'est que très récent. À ses débuts, la société avait investi dans une unité pilote pour assurer ses propres productions précliniques et cliniques. L'unité était située à Besançon dans les locaux de l'Établissement français du sang (EFS) de la région Bourgogne Franche-Comté et avait obtenu un statut d'établissement pharmaceutique, fin 2013.

Or en 2015, alors qu'aucune contamination n'avait été relevée sur aucun des produits fabriqués et libérés depuis ce site, TxCell a dû suspendre sa production à la demande de l'ANSM. « Notre site avait reçu son agrément BPF en juin 2014, puis cet agrément a été remis en cause, un an après. Pour avoir à nouveau un agrément BPF, il aurait fallu faire des investissements trop importants », résume le dirigeant. Du coup, jugeant l'administration trop tatillonne, la société a préféré arrêter la production en France pour se concentrer sur la R&D et le développement de procédés, laissant à des tiers les étapes de production. « La France n'est pas le territoire le plus amical qui soit pour la production pharmaceutique », estime Stéphane Boissel qui a préféré recentrer la société sur ses forces, la recherche et le développement. Un domaine où, a contrario, la France est reconnue comme une terre d'accueil de tout premier plan.

MÉDICAMENTS « AG-TREGS » : UNE PRODUCTION EN QUATRE ÉTAPES

En thérapie cellulaire, comme son nom l'indique, le médicament c'est la cellule. Le principe d'un traitement consiste donc à prélever des cellules sur un patient, à les modifier pour ensuite les réinjecter en induisant un effet thérapeutique. D'où le nom de traitement autologue (le donneur et le receveur sont une même personne). Pour ce qui est des candidats médicaments de la plateforme ASTrIA, les « Ag-Tregs », la production se déroule en 4 phases. La première consiste à faire un prélèvement sanguin du patient et à isoler les cellules PBMC ou cellules mononucléaires humaines du sang périphérique, mélange de cellules T, B et NK. Dans une deuxième étape, ces cellules sont exposées à un antigène caractéristique d'une pathologie donnée pour les « éduquer » à une reconnaissance. La troisième étape consiste à trier ces cellules par filtration pour ne recueillir que les cellules T éduquées. La quatrième étape est celle de la production industrielle. On fait croître ces cellules pour préparer des millions de doses qui pourront être réinjectées au patient tout au long de sa vie.

TXCELL EN CHIFFRES

- 2001 : année de création - 44 : nombre de salariés - 36,8 M€ : montants levés en trois tours de table (Bpifrance/Innobio, Auriga Partners, Seventure Partners, AXA Private Equity et Innovation Capital) - 10,8 M€ : dépenses de R&D en 2015

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