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L'Usine Santé

Biologie de synthèse : la fabrique du vivant en mode industriel

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Enquête En combinant les techniques génomiques de pointe et les sciences de l’ingénieur, les laboratoires savent créer artificiellement des micro-organismes. Leur utilisation industrielle est désormais lancée.

Biologie de synthèse : la fabrique du vivant en mode industriel
Global Bioenergies, entreprise issue du génopole d’Évry, met au point la production d’isobutène à partir de sucres d’origine végétale.
© Global Bioenergies, entreprise issue du génopole d’Évry, met au point la production d’isobutène à partir de sucres d’origine végétale.

Fabriquer du vivant Créer de la vie artificielle La biologie de synthèse suscite nombre de formules chocs… et autant d’inquiétudes. Au-delà des déclarations parfois provocatrices, voire publicitaires, l’important est que ce domaine de recherche, né il y a quelques années, débouche sur des applications industrielles : le groupe pharmaceutique Sanofi a démarré fin 2012 la production de synthèse de l’artémisinine, un médicament contre le paludisme. La santé n’est pas seule concernée. En modifiant le matériel génétique d’une bactérie, par transfert d’un autre organisme, ou en le synthétisant de toutes pièces, on l’amène à fabriquer des molécules qui seront la base de la production de polymères ou de carburants, à partir de ressources végétales.

Une technologie pour…

  • La fabrication de médicaments
  • La production de biocarburants
  • La synthèse d’intermédiaires chimiques à partir de matières premières végétales
     

En quoi est-ce nouveau

Déjà en 1912, le biologiste français Stéphane Leduc publiait un livre intitulé « La Biologie synthétique ». Mais il aura fallu près d’un siècle pour que ce projet, alors futuriste, prenne corps. Dans la lignée des biotechnologies et de la génomique, avec son arsenal toujours plus efficace de techniques de manipulation de l’ADN. Tout en appliquant des méthodes radicalement nouvelles en biologie. « Le changement déterminant, c’est l’introduction des sciences de l’ingénieur en biologie », résume François Képès, qui dirige une équipe de l’Institut de biologie systémique et synthétique (iSSB) à Évry. Conception et fabrication, modularité, standardisation, réutilisation… Un vocabulaire inhabituel a fait son entrée dans les laboratoires de biologie. En témoignent les projets menés par les universités américaines de Berkeley et de Stanford (Biofab), ainsi que par le MIT, dont l’objectif est de constituer des banques de milliers de fragments d’ADN standards, afin d’accélérer et de faire baisser le coût des réalisations de nouveaux systèmes biologiques.

Pour obtenir la production d’une molécule à partir d’un micro-organisme (bactéries, levures), les chercheurs commencent par définir la chaîne de réactions chimiques qui y mènent. Chaque réaction suppose la présence d’une enzyme (catalyseur biologique). De chaque enzyme nécessaire, les chercheurs remontent aux gènes contenant le code de sa fabrication. C’est, par exemple, la voie suivie par la jeune entreprise française issue du Génopole d’Évry, Global Bioenergies, qui met au point la production d’isobutène à partir de sucres d’origine végétale. L’isobutène, tiré aujourd’hui du pétrole, sert à la production de plastiques et d’élastomères. « Notre synthèse utilise une voie métabolique qui n’existe pas dans la nature et que nous introduisons dans une bactérie », explique Thomas Buhl, le directeur du business développement de Global Bioenergies.

Pour cette démarche de conception, les biologistes ont désormais le même instrument que les ingénieurs de mécanique ou d’électronique : l’ordinateur. C’est grâce à lui que l’on peut rechercher des fragments d’ADN ou des enzymes dans des bases de données, les sélectionner, effectuer des simulations… Du côté de la fabrication, le paysage évolue également. Le transfert d’un gène d’un organisme à un autre a changé d’échelle : ce sont maintenant des circuits métaboliques complets qui sont transférés. Mais surtout, la synthèse chimique de gènes est à présent réalisée « à la demande » par des sociétés spécialisées, à un prix qui ne cesse de baisser.

 

Quels sont les enjeux industriels ?

Des produits issus de la fermentation par des micro-organismes se trouvent déjà sur le marché, comme la fibre polyester Sorona de DuPont ; l’acide polylactique lancé par Cargill (pour des emballages alimentaires, entre autres) ; ou encore l’acide succinique, un intermédiaire de l’industrie chimique, fabriqué par Roquette et BioAmber. Et le catalogue de ces produits biosynthétiques va considérablement s’élargir. Dans l’automobile, Michelin et Goodyear ont chacun leur programme. Le français collabore avec Amyris, une société de biologie de synthèse américaine, pour la production d’isoprène, molécule de base dans la fabrication d’élastomères. La commercialisation est prévue pour 2015. Goodyear, lui, s’est associé à DuPont. Des pneus prototypes fabriqués à partir d’isoprène bio ont même été présentés au salon automobile de Genève 2012. Sur son produit le plus avancé, l’isobutène, la start-up Global Bioenergies collabore avec un constructeur automobile allemand et doit démarrer une unité pilote début 2014. Dans le secteur de l’énergie, Total poursuit un programme de trois ans avec Amyris sur des biocarburants, tandis que BP investit 500 millions de dollars sur dix ans dans l’Energy Biosciences Institute, en partenariat avec l’université de Berkeley.

Dans tous ces projets, la mise au point de la voie de synthèse n’est pas le seul défi. « Pour industrialiser le procédé, il faut accroître le rendement de conversion des matières premières dans le produit visé, améliorer la productivité afin de limiter la taille des réacteurs, et optimiser la concentration finale du produit. Car les étapes de purification peuvent représenter 50% du coût global de production », souligne Pierre Monsan, chercheur à l’Insa et responsable du projet Toulouse white biotechnology. Ce programme, qui vient de démarrer, est doté de 80 millions d’euros sur dix ans (dans le cadre des Investissements d’avenir), dans le but d’associer laboratoires et industriels (L’Oréal, Veolia, Total…) sur des projets d’industrialisation de la biologie de synthèse.

 

Comment prévenir les risques de dérives ?

En 2010, le biologiste américain Craig Venter a fait sensation en dotant une bactérie d’un génome entièrement synthétique. De quoi réveiller à la fois les espoirs et les peurs suscités par cette nouvelle technoscience. Parmi les risques couramment soulignés, on retrouve la dissémination dans la nature d’organismes modifiés ainsi que la malveillance ou le terrorisme, via la synthèse de virus pathogènes. Sans oublier l’« amélioration » de l’être humain, prônée par les adeptes du transhumanisme. Sur ce dernier point, certains chercheurs envisagent d’établir une charte qui renoncerait explicitement à ce genre de recherche.

Pour éviter la dissémination, des techniques existent. Le confinement physique (verrouiller le frigo…), mais aussi la conception d’organismes incapables de survivre ou de se reproduire en dehors de leur milieu artificiel d’origine. Ou encore la création d’ADN chimiquement incompatible avec l’ADN naturel. Par ailleurs, les réglementations existantes sur les médicaments (autorisation de mise sur le marché) et sur les OGM s’appliquent aux produits de la biologie de synthèse. Sans doute faudra-t-il aller encore plus loin. « Un consensus semble se dégager sur l’idée d’une réglementation évolutive, qui serait remise à jour tous les cinq ans, par exemple, afin de prendre en compte les progrès réalisés entre-temps par la science », estime François Képès de l'iSSB. En attendant, les États européens et les États-Unis prônent l’autorégulation, une position vivement critiquée par les ONG, notamment, qui militent pour un contrôle de la recherche. Ainsi, les sociétés de synthèse d’ADN sont censées faire elle-même le tri dans les séquences de matériel génétique qu’on leur commande et détecter les clients douteux. Pas suffisant pour mettre fin aux fantasmes et aux craintes légitimes. ??

 

Une technoscience pour tous

Lancé au MIT en 2003, le concours annuel iGem a réuni en 2012 près de 200 équipes d’étudiants du monde entier. Chaque équipe, soutenue par des chercheurs, reçoit un kit de « biologic parts », des composants avec lesquels ils doivent réaliser leur projet de biologie de synthèse, dans leur institution d’origine, pour le présenter à l’automne. En 2012, le grand prix, décerné à Boston, a été gagné par des étudiants de l’université de Groningue (Pays-Bas). Ils ont mis au point un biocapteur, des bactéries modifiées qui changent de couleur selon la fraîcheur de la viande. Six équipes françaises étaient en compétition cette année, et trois sont arrivées en finale (Évry, Insa de Lyon et Paris Bettencourt). L’ampleur prise par l’iGem, aujourd’hui géré par une organisation indépendante du MIT, en fait un outil exceptionnel de formation. Dans son sillage est né le mouvement DIYbio (Do it yourself biology), qui permet à des non-professionnels de s’adonner à la biologie moléculaire. Une trentaine de laboratoires DIYbio existent dans le monde, selon Thomas Landrain, chercheur à l’iSSB et fondateur du hackerspace La Paillasse. Ces laboratoires militent pour une démocratisation de la science et le partage de ses résultats. Toutefois, disposant de moyens et de compétences limités, ces laboratoires ne sont pas en mesure, aujourd’hui, de faire de la biologie de synthèse de pointe.

 

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