1000 personnes testés avec 150 tests RT-PCR du Covid-19 en 1 seule étape : la magie du pooling dopé à la théorie de l'information

Face aux ratés du dépistage du Covid-19, de plus en plus de voix en appellent aux tests groupés, dits pooling. Zoom sur un pooling dopé à la théorie de l’information qui permet non seulement de multiplier la capacité de tests mais aussi de tester plus rapidement. Plusieurs travaux de recherche ont déjà mis en avant son efficacité et sa fiabilité pour la RT-PCR du coronavirus. A quand un essai en France ?

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1000 personnes testés avec 150 tests RT-PCR du Covid-19 en 1 seule étape : la magie du pooling dopé à la théorie de l'information

Des interminables files d'attente devant les laboratoires d’analyse RT-PCR aux quelque 10 000 nouveaux cas quotidiens, l'échec du dépistage du Covid-19 est patent. Et rien dans l'intervention du Premier ministre du 11 septembre ne permet d'espérer un revirement de la situation. « On a fait des ajustements sur une stratégie qui n’est pas bonne », a résumé peu après l'épidémiologiste Catherine Hill sur France Info.

Alors qu'une grande partie des contaminations vient des personnes pré- et asymptomatiques, tester massivement en obtenant rapidement les résultats s'impose pour freiner la propagation du virus. Pour y arriver, Catherine Hill et bien d'autres en appellent à de nouveaux types de tests (salivaires et antigéniques) mais aussi, comme dans une tribune publiée dans Le Monde le 7 septembre, à la technique dite des tests groupés ou pooling.

Ce pooling est cependant trop souvent présenté sous sa forme la plus simpliste, masquant ainsi son véritable potentiel pour améliorer le dépistage du Covid-19. Cette forme, c'est grosso modo celle initiée en 1943 par Robert Dorfman pour dépister la syphilis chez les soldats américains : les prélèvements individuels sont regroupés en lots distincts, chaque lot est testé et seuls les individus au sein des lots positifs sont ensuite testés individuellement.

1115 patients testés en une seule itération de 144 tests RT-PCR du Covid-19

Au final, tous les résultats individuels sont connus avec un nombre de tests bien inférieur au nombre d'individus. Le nombre global de tests peut même être encore réduit en faisant des sous-lots des lots positifs et de nouvelles itérations. Mais cette efficacité dans la réduction du nombre de tests se paye : il faut attendre le résultat de tests pour procéder à l’itération suivante.

Pour tester le plus vite possible tout en réduisant le nombre d’analyses RT-PCR, il faut doper le pooling à la théorie de l’information. Une publication du 11 septembre de chercheurs israéliens dans Science Advances montre la puissance de ce pooling dit non-adaptatif : 1115 patients ont été testés en une seule itération de seulement 144 tests RT-PCR du Covid-19.

Dans un pré-print mis en ligne début mai, une équipe de chercheurs indiens travaillant avec des séquences génétiques de test a exposé une approche similaire permettant de tester 60 échantillons en un seul passage de 24 tests sur une machine RT-PCR. De quoi soulager les machines d’analyse RT-PCR et accélérer l’obtention des résultats.

Mélange astucieux des prélèvements

D’où vient cette réduction du nombre de tests en une seule étape d’analyse ? « D’un mélange astucieux des échantillons qui place chaque individu dans plusieurs groupes de façon à ce que les résultats des groupes permettent d’identifier les individus positifs », résume Marc Mézard, directeur de l’Ecole normale supérieure, physicien et auteur de travaux sur le sujet. Les images ci-dessous montrent des exemples de tels groupements, dans un cas simple et dans le cas des chercheurs indiens.

Pooling tests covid

Avec cette répartition des 9 patients en 6 groupes, 6 tests permettent d'identifier le patient positif (n°5). Schéma de principe © Nature.

Tapestry Pooling

Même principe que plus haut mais à plus grande échelle : 24 tests suffisent à tester 60 patients. D.R.

Remonter aux résultats individuels s’apparente, dans le cas des chercheurs indiens, à résoudre un système linéaire de 24 équations (les tests) à 60 inconnues (le statut positif – valeur 1 - ou négatif – valeur 0 - de chaque individu). Il n’y a a priori pas assez d’équations pour trouver la solution. « Mais si l’on sait que peu d’individus sont infectés, on sait que beaucoup d’inconnues sont en fait 0. C’est une information forte qui permet d’inventer des algorithmes de décodage astucieux pour trouver quelles inconnues valent 1 », explique Marc Mézard.

Algorithmes de compressed sensing qui ont fait leur preuves

Ces algorithmes dits de compressed sensing (ou acquisition comprimée) ont été développés depuis une quinzaine d’années et ont fait leurs preuves dans des applications comme l’imagerie. Le pooling qui s’y apparente n’est en aucun cas une nouveauté. « Dès 2011, dans le cadre d’une hypothétique épidémie, nous avions proposé des répartitions optimales de groupes à tester permettant de remonter aux résultats individuels », pointe Marc Mézard.

Pour le directeur de l’Ecole normale supérieure, « le cadre théorique est bien défini depuis des années du point de vue de la théorie de l’information ». Il faut connaître la prévalence - le taux de positifs dans la population testée – pour composer les groupes afin d’en retirer des résultats fiables. Plus la prévalence est faible, plus le problème sera simple et plus l’efficacité du pooling en termes de réduction du nombre de tests sera élevée.

Les éventuels faux négatifs et faux positifs de l’analyse PCR peuvent aussi être pris en compte sous forme de bruit - « Il faut un peu plus de redondance pour rattraper ce bruit », précise Marc Mézard. Des travaux théoriques pré-publiés début avril montrent même comment le pooling permet de réduire les taux de faux positifs et de faux négatifs des tests individuels.

Sensibilité préservée dans des groupes de 48 prélèvements

Restait à appliquer ces connaissances théoriques au Covid-19. Les travaux expérimentaux cités plus haut mais aussi bien d’autres avec notamment des expérimentations de pooling de type Dorfman en Israël et aux Etats-Unis ont largement défriché le terrain. L’inquiétude qu’a encore manifestée le Haut Conseil pour la santé publique dans son avis publié le 11 septembre quant au risque de rater des cas (faux négatifs) à cause de la dilution des prélèvements au sein des groupes paraît ainsi quelque peu décalée : les résultats publiés font état de mélanges de 15, 32 et même 48 prélèvements réels qui ne dégradent pas ou très peu la sensibilité de détection. Aux Etats-Unis, la FDA a autorisé cet été des tests en pooling de 4 prélèvements mélangés.

Surtout, comme avec les tests salivaires ou antigéniques, l’éventuelle perte de sensibilité doit être mise en regard des gains apportés par le pooling en termes de rapidité et massification des tests. Les tests groupés se prêtent aussi à de multiples usages, comme en témoignent les propositions de les utiliser pour des études de prévalence ou, éventuellement combinés aux tests salivaires, pour tester beaucoup plus fréquemment des populations. Dans une interview à Industrie & Technologies, le docteur Yvon Le Flohic proposait ainsi récemment de tester par pooling plusieurs fois par semaine les résidents et le personnel des Ehpad -une façon d'agir en prévention plutôt que de continuer à courir après l'épidémie.

Alors que la croissance des nouveaux cas s’accélère en cette fin d’été et se traduit déjà par de plus en plus d’admissions dans les hôpitaux, explorer le pooling en France, par exemple à travers un projet pilote, ferait plus que sens. « C'est vraiment un sujet qui mérite d'être creusé, conclut Marc Mézard. On aura besoin de toutes les technos pour lutter contre la pandémie. »

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