Trois clés pour les futurs médicaments

Les cellules souches embryonnaires, les nanoparticules et l'ARN interférent sont souvent mis en avant pour leurs promesses thérapeutiques. Mais en attendant, ils sont déjà utilisés pour accélérer la R et D pharmaceutique.

De moins en moins de médicaments réussissent le passage sous les fourches caudines des agences réglementaires, en dépit des sommes toujours plus importantes allouées à la recherche et au développement pharmaceutique. Trois technologies de rupture sont en lice pour sortir les laboratoires de cette spirale infernale : les cellules souches embryonnaires, l'ARN interférent et les nanoparticules. Toutes seront à coup sûr dans l'arsenal thérapeutique de demain. En attendant, elles prennent déjà une place de choix comme outils de R et D ou de diagnostic. Et sont en train de bousculer les méthodes de recherche.

DÉCUPLER LES PISTES THÉRAPEUTIQUES

Ainsi, des techniques à base d'ARN interférent (siRNA ou Silencing Ribonucleic Acid) sont déjà installées dans les laboratoires. Depuis sa découverte, primée par un prix Nobel en 2006, l'ARN interférent ouvre des possibilités thérapeutiques. Mais dès aujourd'hui, il devrait permettre d'élargir radicalement la palette de nos médicaments. En effet, l'ensemble des médicaments développés agissent sur environ 400 protéines seulement : 400 cibles pharmaceutiques, alors qu'il y a 30 000 gènes humains ! Un goulet d'étranglement amené à disparaître, grâce à de petits fragments d'ARN synthétiques, les siRNA.

Ces derniers bloquent l'activité d'un gène en empêchant la formation de la protéine correspondante. Ils agissent en fait sur l'ARN messager (ARNm), qui porte l'information génétique d'un gène et sert de base pour fabriquer la dite protéine. Les siRNA, des petits ARN double brins, reconnaissent une séquence complémentaire de l'ARNm, s'y fixent et entraînent sa destruction. Les conséquences observées sur la cellule dépendent de la fonction de la protéine absente. « C'est un outil de recherche extraordinaire. Il donne des informations sur le rôle d'une ou de plusieurs protéines dans une cellule », estime Christophe Thurieau, le vice-président recherche translationnelle du groupe pharmaceutique français Ipsen. Cette technologie fonctionne déjà à haut débit dans les laboratoires pour identifier des cibles thérapeutiques. « Nous testons chaque semaine l'action de milliers de siRNA », explique Frédéric Ausseil, le responsable de la plate-forme criblage (CNRS-Pierre Fabre), à Toulouse.

Les laboratoires ont vite compris le potentiel de cet outil. Et c'est aussi sur l'identification à haut débit de la fonction de gènes que s'est créée, dès 1999, la première entreprise de biotechnologie entièrement dédiée à l'ARN interférent, l'allemande Cenix Bioscience. Pour autant, ces siRNA posent encore des difficultés en termes de spécificité et de manipulation. « Les chercheurs manquent d'outils pour faire pénétrer les siRNA dans les cellules, particulièrement in vivo », indique Frédéric Perraud, le directeur général de Polyplus Transfection, une PME de biotechnologies strasbourgeoise. Beaucoup de recherches seront encore nécessaires avant de pouvoir utiliser directement ces petits ARN pour combattre, par exemple, des cellules cancéreuses en bloquant l'activité des gènes responsables de leur prolifération.

Plus médiatiques que les siRNA, les cellules souches embryonnaires humaines portent en elles les espoirs d'une médecine régénératrice. Ces cellules isolées d'embryons humains sont uniques par leur capacité à se différencier en tout type de cellules (cardiaque, musculaire...). Malgré les débats éthiques autour de ces recherches, les laboratoires pharmaceutiques commencent à s'y engouffrer. En novembre dernier, l'américain Pfizer a ouvert une unité de médecine régénératrice de 70 chercheurs, pour travailler notamment sur les cellules souches. Le français Sanofi-Aventis a, pour sa part, entamé en février une collaboration sur cinq ans avec le Salk Institute for Biological Studies. Mais tandis que les traitements thérapeutiques ne sont encore que des promesses, les cellules souches embryonnaires humaines font leur entrée dans la recherche pharmaceutique comme... test de toxicité. Avec un atout : les candidats médicaments peuvent être testés sur un type de cellule à différents stades de développement, ce qui est très riche en informations.

L'UTILISATION DES CELLULES SOUCHES RESTE LIMITÉE

Le projet européen Esnats (Embryonic Stem Cell-Based Novel Alternative Testing Strategies) du 7e PCRD (programme-cadre de recherche et développement) a pour but de développer ces tests de toxicité qui peuvent accélérer la R et D. En France, une vingtaine de laboratoires travaillent sur ces cellules, dont celui de l'Inserm du Genopole d'Evry. « Nous regardons si le développement des cellules souches embryonnaires sur le chemin de la différenciation cardiaque est perturbé en présence de certaines molécules. Les résultats sont très rapides », explique Michel Puceat, le responsable de cette unité Inserm.

Néanmoins, la recherche est loin d'être simple. Il n'est pas facile de garder ces cellules à un stade indifférencié ni, à l'inverse, de les faire se différencier en un type de tissu précis, avec un rendement acceptable. Si l'on ajoute le côté sulfureux de cette recherche, qui touche à l'embryon humain, on mesure les obstacles qui se dressent à une large utilisation de ces techniques, en recherche comme en thérapie.

Sujettes à caution, elles aussi, les nanoparticules (des particules de quelques dizaines de nanomètres) pourraient pourtant jouer un rôle crucial dans le développement de nouveaux médicaments, en permettant de mieux cibler la cellule à traiter. Avec, à la clé, un traitement plus efficace car plus concentré, et moins d'effets secondaires. A plus court terme, elles amélioreront le diagnostic par IRM (imagerie par résonance magnétique). Deux projets sur des nanoparticules deux en un - réunissant ces deux fonctions - ont été lancés en septembre dernier. Doté d'un budget de 11,5 millions d'euros, le projet européen Nanother implique plusieurs équipes françaises. « Il s'agit du plus gros programme européen financé dans le cadre du 7e PCRD, avec 18 partenaires », détaille Sébastien Lecommandoux, le responsable d'équipe du laboratoire de chimie des polymères organiques (LCPO, ENSCPB, CNRS).

UN POLYMÈRE FONCTIONNALISÉ POUR CIBLER LES TUMEURS

L'idée est d'inclure une nanoparticule magnétique au sein d'une nanostructure polymère fonctionnalisée avec des éléments qui vont reconnaître spécifiquement les cellules tumorales. La nanoparticule s'accroche à la cellule cancéreuse, ce qui offre une meilleure visualisation par imagerie. Mais dans le même temps, un champ magnétique oscillant local détruit les cellules par hyperthermie. Et si, en plus, un principe actif est encapsulé dans la nanoparticule, sa libération est accélérée par l'échauffement.

Sur le même thème, le projet français Nano-oncologie est financé sur trois ans par la fondation toulousaine de recherche médicale contre le cancer, InNaBiosanté. « Dans ce laps de temps, nous comptons arriver à la preuve du concept chez l'animal », souligne Sébastien Lachaize, chercheur à l'Insa de Toulouse. Toutefois, il reste à déterminer l'absence de toxicité de ces particules qui pourraient s'accumuler dans certains tissus.

Les nouveaux outils de la recherche pharmaceutique posent beaucoup de questions scientifiques et, dans certains cas, éthiques. Les cellules souches seront d'ailleurs au coeur de la révision des lois de bioéthique entreprise en 2009. Si leur utilisation en laboratoire, pour découvrir et développer des médicaments, semble acquise, ce n'est sans doute qu'une première étape avant leur utilisation en médecine. Et là, elles n'ont pas fini de faire parler d'elles ! .