PROCESSComment la pharmacie fait travailler la chimieInséparables autrefois, chimistes et pharmaciens divorcent. Mais ils réorganisent leurs relations pour répondre aux souhaits des pharmaciens d'" outsourcer " des pans entiers de leurs process de fabrication.

PROCESS

Comment la pharmacie fait travailler la chimie

Inséparables autrefois, chimistes et pharmaciens divorcent. Mais ils réorganisent leurs relations pour répondre aux souhaits des pharmaciens d'" outsourcer " des pans entiers de leurs process de fabrication.

Même le Viagra ! Qui s'en douterait ? Le médicament vedette de Pfizer doit beaucoup au savoir-faire de la SNPE, la Société nationale des poudres et explosifs. Seule à pouvoir assurer la pureté demandée par le cinquième grand de la pharmacie américaine, l'héritière de la Manufacture royale livre, à partir de son site de Toulouse, une dizaine de tonnes chaque année de monométhylhydrazine, utilisée à l'origine comme carburant d'Ariane 4. Un des très rares exemples connus des relations qui s'instaurent entre chimistes et groupes pharmaceutiques. " Confidentiel Défense ", pas moins. Dans la plus grande discrétion, Merck & Co, Glaxo-Wellcome, SmithKline Beecham, American Home Products, Roche, comme la quasi-totalité des leaders de la pharmacie mondiale, confient d'ores et déjà tout ou partie de leurs productions de médicaments à des sociétés spécialisées. Avec des partenariats qui, bien au-delà du façonnage traditionnel, s'établissent dès la découverte du principe actif. Et des prestations - recherche de voies de synthèse, essais en laboratoire, fabrication des premiers lots cliniques, voire production de stades de synthèse de la molécule finale - qui atteindraient déjà en Europe, selon le consultant Arthur D. Little, 4 milliards de dollars. Et 5 milliards en l'an 2000. Le plus spectaculaire n'est pas, en l'occurrence, le plus significatif. Sans doute, depuis trois ans, les groupes pharmaceutiques se sont-ils presque tous séparés à l'amiable de leurs activités chimiques. Fiers autrefois de l'intégration entre leurs chimistes et leurs pharmaciens, qui leur permettaient de fabriquer entièrement leurs médicaments, les suisses Ciba et Sandoz se sont, l'un et l'autre, séparés de leur chimie, aujourd'hui regroupée sous l'enseigne Clariant. Rhône-Poulenc comme Hoechst se préparent, eux aussi, à donner leur indépendance à leur chimie. Comme le britannique Zeneca et le suédois Astra. Glaxo Welcome a vendu l'an dernier deux usines chimiques, l'une en Ecosse, l'autre en Caroline du Nord.

L'outsourcing s'amplifie

Mais l'important est plus souterrain et plus secret. A la seule exception de l'américain Eli Lilly et des deux allemands Bayer et BASF, les groupes pharmaceutiques américains et européens ne veulent plus systématiquement que leurs médicaments soient, en totalité, fabriqués " dans leurs murs ", sous leur contrôle absolu. Tous mettent en compétition leurs propres unités de fabrication, ou ce qu'il en reste, avec Algroup Lonza, DSM, Eastman Chemicals, les trois grands mondiaux de la chimie fine à usage pharmaceutique. Ou leurs concurrents français, comme Rhodia, PCAS, Orgasynth ou Hexachimie. " Là où les groupes pharmaceutiques achetaient, il y a quelques années, des "building blocks" - des molécules, sur catalogue - qu'ils intégraient ensuite dans leur processus de fabrication, ils n'hésitent plus aujourd'hui à confier certains de leurs intermédiaires avancés, voire les principes actifs de leurs médicaments, à des sociétés de chimie fine en mesure de leur offrir un service complet et fiable. Et cet "outsourcing" va encore s'amplifier et pourrait aller jusqu'à la formulation ", remarque Jean Sentenac, de Rhodia. Pour autant, comme le remarque Carole Abdeli, directeur général d'Orgasynth, que " les partenaires recherchés par les laboratoires pour assurer la production de leurs molécules stratégiques garantissent confidentialité, pérennité et sécurité ".

Les raisons de l'externationalisation

Quatre raisons principales conduisent de plus en plus les industriels des sciences de la vie à " externaliser " plusieurs étapes de leurs productions de matières actives - voire la totalité - en s'appuyant, en l'occurrence, sur les technologies clés : chloration, fluoration, nitration, amination, oxydation ou hydrogénation, maîtrisées par des centaines de sociétés spécialisées. Première raison : un recentrage stratégique. Chimie combinatoire, criblage à haut débit, génomique, les nouveaux outils obligés de la recherche pharmaceutique coûtent cher et imposent des choix. Si la recherche de nouvelles molécules et le marketing sont unanimement considérés par les groupes pharmaceutiques comme le coeur de leur métier, la fabrication de leurs principes actifs, qui ne représentent qu'une faible fraction de leurs coûts (moins de 20 %, en règle générale) paraît secondaire. Autre moteur de l'outsourcing : la complexité des nouvelles molécules, qui entraîne une extrême sophistication des procédés de fabrication. " Il n'est pas rare, explique Jean-Pierre Stephan, président de PCAS, de recourir à une quinzaine de technologies différentes tout au long d'un processus de production d'une molécule, qui comporte souvent de trente à trente-cinq stades de synthèse. " Troisième forte pression : celle du " time to market ". En vingt-cinq ans, le temps qui sépare la découverte d'une molécule et sa mise sur le marché a été divisé par deux, voire trois. Et les groupes pharmaceutiques savent que le premier arrivé sur un marché avec une véritable innovation ramasse la mise maximale. A noter que dans certaines maladies (le cancer, le sida), les molécules en cours de développement sont mises à la disposition des hôpitaux, deux ans, voire moins, après la mise en évidence de leurs éventuelles propriétés thérapeutiques. Seules, dès lors, des entreprises chimiques spécialisées peuvent répondre dans des délais aussi courts. Dernière explication de cette externalisation : le risque industriel. " Nul ne sait au démarrage du programme de développement d'une molécule - au moment, précisément, où doivent être lancés les investissements industriels -, si le succès commercial sera au rendez-vous. Il est dès lors très aléatoire de prévoir une capacité de production, qui, selon les cas, peut se révéler nettement insuffisante ou carrément surdimensionnée ", constate Jean-Louis Delbauffe, directeur général d'Hexachimie.

Des contrats sur mesure

Mais, pour entrer en lice sur ce marché à fort potentiel, dont les taux de croissance européens devraient avoisiner, selon Arthur D. Little, les 10 % par an, les sociétés de chimie fine spécialisées dans cette " synthèse exclusive à façon " doivent se plier à de nouvelles exigences. Longtemps exclusivement réservée aux unités intégrées de l'industrie pharmaceutique, les GMP (" Good Manufacturing Pratices ") s'imposent désormais aux chimistes, qui se lancent dans la fabrication des principes actifs. Voire, de certains intermédiaires clés. Ce qui, entre autres obligations, suppose, pour éviter tout risque de contamination, de s'équiper en " salles propres " avec atmosphère filtrée à la sortie des réacteurs aux différentes étapes du processus de purification. Dans le même temps, se mettent progressivement en place en Europe un ensemble de règles (dites API 97) comparables aux dispositions en usage aux Etats-Unis, réglementant les conditions de fabrication, de stockage, de maintenance ou de formation que doivent respecter toutes les sociétés chimiques travaillant pour l'industrie pharmaceutique.

La confidentialité toujours respectée

D'où l'obligation pour ces spécialistes de chimie fine de travailler le plus en amont possible. Selon un processus qui, le plus souvent, s'apparente à un parcours d'obstacles. Dès la fin de la recherche proprement dite et la découverte d'une molécule active, les laboratoires passent un accord avec l'une de ces sociétés spécialisées. Le contrat porte sur la livraison, dans un délai généralement de quelques mois, d'une certaine quantité de produits correspondant à l'un ou plusieurs stades de fabrication du principe actif du futur médicament. Le lot, de quelques grammes ou quelques kilos, est commandé à un prix forfaitaire. La rémunération du fournisseur tient compte des investissements qu'il doit réaliser sur le site pilote et des contraintes qu'il accepte en matière de contrôle des installations et du process. Et, toujours, de la confidentialité absolue qui lui est demandée. Si la molécule est d'importance stratégique pour le laboratoire, il est fréquent qu'il passe avec son fournisseur un contrat d'exclusivité. Voire qu'il lui demande un atelier entièrement dédié sur le site de son fournisseur (comme c'est le cas à Toulouse, pour la SNPE, pour la fabrication du composant du Viagra). Le client, en contrepartie, paie les frais fixes et les amortissements, même si ses commandes ne sont pas au niveau initialement prévu. Algroup Lonza s'est fait une spécialité de ce genre de contrat " sur mesure ".

Dans la majorité des cas, le groupe pharmaceutique paie en partie les études d'industrialisation afin d'avoir pendant quelques années (deux à quatre) l'exclusivité du savoir-faire de son fournisseur. Le client peut aussi apporter son procédé de fabrication à l'entreprise de synthèse exclusive, qui se charge d'en l'améliorer les coûts ou la fiabilité.

L'émergence d'acteurs forts

Résultat : dans le camp des spécialistes de chimie fine qui veulent jouer la carte de cette " synthèse exclusive ", les principaux leaders se mettent en ordre de bataille. Le numéro 1 mondial, Algroup Lonza (6 milliards de francs de chiffre d'affaires en chimie fine), qui vient de passer dans l'orbite de l'énorme conglomérat allemand Viag, augmente la capacité de son site de Viege, près de Zermatt, en Suisse. DSM, le numéro 2 mondial dans ce domaine, a jeté son dévolu sur l'autrichien Chemie Linz et l'espagnol Deretil. Il vient d'annoncer 750 millions de francs d'investissements dans une nouvelle unité d'intermédiaires pour antibiotiques à Delft, aux Pays-Bas, qui devrait démarrer à la fin de l'an 2000.

Les Français se mettent sur les rangs

Les Français, depuis peu, s'activent pour accompagner cette lame de fond. Avec deux camps face à face : les chimistes d'origine, avec, comme leaders, Rhodia, la SNPE, PCAS et Orgasynth, et les sociétés venues de l'industrie pharmaceutiques. Parmi les chimistes, Rhodia pousse les feux pour se faufiler parmi les leaders mondiaux. A ses ateliers de Saint-Fons, de Mulhouse, de Salindres, d'Avonmouth, en Grande-Bretagne, et de Freeport, aux Etats-Unis, il vient d'ajouter une unité multiproduit, à Holmes Chapel, en Grande-Bretagne, venue de Fisons. Et une autre unité à Dagenham, en Grande-Bretagne, jusqu'ici dans l'orbite de Rhône-Poulenc Rorer, serait prochainement reprise. Autre chimiste d'origine, la SNPE, via sa filiale Isochem, installée à Toulouse, prépare un investissement de quelque 120 millions de francs dans la chimie des peptides, dérivée de ses compétences traditionnelles dans le phosgène. Pour accélérer son développement en chimie, l'entreprise publique vient de céder ses 49 % dans Livbag (fabrication d'airbags) à son partenaire suédois Autoliv. Tous s'équipent en salles propres. PCAS, en particulier, vient de reprendre la société Seloc France (ex-Schwarz Pharma) et son usine de Limay, dans les Yvelines. Toutes les autres sociétés françaises viennent de la pharmacie. Hexachimie (ex-Upsa, filiale de Bristol Myers Squibb), Sypsy (ex-filiale du laboratoire Jouveinal, du groupe Warner-Lambert), ou Expansia (Beaufour Ipsen). Les deux premières sont passées l'an dernier sous contrôle de groupes, nouveaux venus sur le marché, qui affichent de grandes ambitions de croissance par acquisitions. Hexachimie est ainsi entrée dans l'orbite de la société financière britannique BTP, Sypsy dans celle du groupe américain de verre et de peintures PPG.

La course à la taille critique s'intensifiera

La situation est loin d'être figée. Au lendemain de la création de Sanofi Synthélabo, l'incertitude pèse sur l'avenir de Finorga, fondée dans les années 60 par les laboratoires Delalande, puis passée sous contrôle de Synthélabo (L'Oréal). Seule certitude, le nouveau groupe devra faire des arbitrages entre ses sites chimiques, sachant que Sanofi dispose de deux gros sites à Sisteron, dans les Alpes-de-Haute-Provence, et à Aramon, dans le Gard, sur lesquels il a beaucoup investi ces dernières années. De toute évidence, le marché ne restera pas aussi fragmenté. " La pression augmente, affirme la Dresdner Kleinwort Benson, pour que les fabricants de chimie fine parviennent à cette taille critique indispensable leur permettant d'apporter des gammes de services plus larges et de meilleure qualité à des clients pharmaceutiques multinationaux. " Et ses experts, qui estiment cette taille critique à 100-125 millions de dollars actuel- lement, prévoient qu'elle passera dans cinq ans à 200-250 millions de dollars.



Pharmaciens et chimistes divorcent...

Novartis et Clariant, issus l'un et l'autre pour l'essentiel de Ciba et de Sandoz, vivent chacun désormais leur vie propre.

Hoechst et Rhône-Poulenc ont fait le choix de se séparer de leur chimie pour se concentrer sur les sciences de la vie.

Zeneca a mis en vente ses spécialités chimiques avant sa fusion avec Astra.

Monsanto s'est détaché de Solutia.

... Pour quatre raisons...

Les groupes pharmaceutiques, ne voulant pas disperser leurs moyens financiers, préfèrent privilégier la recherche-développement et le marketing.

L'externalisation des fabrications permet la réduction des délais de développement.

La complexité des nouvelles molécules et la sophistication des procédés de fabrication supposent d'importants investissements.

Le risque industriel, la flexibilité et les coûts de protection de l'environnement sont supportés par les sociétés de chimie fine spécialisées.

... Et les chimistes doivent se réorganiser

Chimistes et groupes pharmaceutiques doivent travailler le plus possible en amont, dès la découverte de la molécule innovante.

Algroup Lonza (Viag), DSM, Eastman, les leaders du marché mondial, investissent massivement en synthèse exclusive.

Rhodia, la SNPE, PCAS se mettent aux normes GMP (Good Manufacturing Practices) pour pouvoir intervenir à d'autres stades de synthèse des nouvelles molécules pharmaceutiques et viser le marché nord-américain.



Le " passeport " edmf

C'est fait. Le DMF (Drug Master File) ou Dossier de matière active pharmaceutique est devenu, le 1er janvier dernier, l'EDMF, l'European Drug Master File, un modèle commun à tous les pays de l'Union européenne qui devrait permettre de simplifier les procédures d'enregistrement grâce à une reconnaissance mutuelle des documents entre les Quinze. Préparé par l'entreprise fournisseur de tout ou partie du principe actif, l'EDMF est l'un des dossiers techniques qui accompagne la demande d'AMM (autorisation de mise sur le marché). C'est en fait une description complète, selon des méthodes d'analyses validées, de la fabrication du produit, de la qualité des matières premières à l'analyse du produit final. Il comporte une partie " ouverte " communiquée au client et une partie " confidentielle ", strictement réservée au ministère de la Santé. Le ministère doit être informé de toute modification majeure intervenue dans le process. En particulier, les changements de sites de production.