Les beaux jours de l'externalisation

DOSSIER 

Confrontés à l'érosion de leur modèle, les grands groupes pharmaceutiques recourent de plus en plus à la sous-traitance, tout en voulant gardant le contrôle de toute la chaîne de valeur. Un équilibre réévalué dans un fort environnement réglementaire. Façonniers, sociétés de recherche clinique ou start-up biotechnologiques en profitent.

Plus aucun grand laboratoire ne peut faire cavalier seul. L'environnement pharmaceutique se durcit. Montée des génériques, difficulté à renouveler les produits, exigences accrues des agences réglementaires... Pour faire face, les laboratoires se recentrent sur leurs compétences clés : la découverte et la commercialisation de médicaments. Quitte à externaliser les essais cliniques et la production. Même la recherche, coeur de cette industrie, s'appuie sur des partenariats.
Le mouvement semble inéluctable. « Cette industrie est dans un processus de rationalisation déjà en place dans d'autres secteurs. C'est une sorte de mise à la page imposée par des contraintes budgétaires et financières », analyse Michel Vounatsos, le PDG de Merck Sharp & Dohme-Chibret, filiale française du groupe américain Merck. Tout en restant un secteur à part. « Dès que le moindre souci est détecté, le produit est arrêté. Il n'y a pas de deuxième chance. Cette industrie est soumise à des contraintes aussi fortes que celles de l'aéronautique », souligne Didier Desert, en charge du secteur pharmaceutique Europe du Sud chez Ernst & Young. Ces exigences se reportent sur les sociétés soustraitantes, qui jonglent entre la qualité indispensable et la recherche du moindre coût. Un équilibre dont les paramètres sont soigneusement fixés par les laboratoires.

Dès les phases de découverte, les groupes pharmaceutiques s'appuient sur des partenaires. Aucun laboratoire, même dans le top 5 mondial, n'a désormais assez de ressources financières pour suivre toutes les pistes de recherche, qui se sont multipliées ces dernières années. Conséquence, tous s'appuient de plus en plus sur des partenaires extérieurs. Fin novembre, Sanofi-Aventis a signé avec la société américaine de biotechnologies Regeneron un accord et n'hésitera pas à lui verser 560 millions de dollars si ses programmes sont couronnés de succès. « Nous avons un vrai partenariat avec une recherche partagée », explique Marc Cluzel, le patron de la R&D de Sanofi-Aventis. Quelques jours après, le suisse Novartis annonçait, quant à lui, un accord stratégique de recherche avec la biotech allemande Morphosys de plus de 600 millions de dollars. Pour la phase suivante, préclinique, ce sont des sous-traitants et non plus des partenaires qui prennent en charge le gros des tests répétitifs (toxicologie, métabolisme....). Une étude d'IBM (Pharma's New Worldview) indique qu'en 2008, près de 94 % de ces tests seront externalisés. « Au lieu d'avoir de multiples centres de toxicologie ou autres à gérer, les laboratoires gardent un centre de coordination en lien avec les équipes des sous-traitants », explique Luc Leroy, le directeur général pour la pharmacie du groupe nantais d'analyses Eurofins Scientific. Profitant de cette tendance, celui-ci a réalisé un chiffre d'affaires dans la pharmacie de 300 millions de dollars en 2007. Il compte bientôt jouer dans la cour des grands sous-traitants des essais cliniques (Clinical Research Organization ou CRO en anglais).



Ces essais sont externalisés en partie par presque tous les laboratoires, pour deux raisons. D'abord, les agences réglementaires exigent un nombre de patients testés toujours plus grand. Ensuite, les laboratoires peuvent difficilement prévoir la quantité d'essais à gérer en parallèle. « Près de 50 % de nos essais sont soustraités pour gagner en souplesse. Si un produit est arrêté, nos équipes ne sont pas mises à la porte », constate David Pyott, le PDG de l'américain Allergan. Exception à la règle de l'externalisation, le français Servier.
« Nous possédons 19 centres de recherche clinique dans le monde. Nous voulons maîtriser la qualité et la sécurité de toute la chaîne », indique Jacques Servier, le fondateur et président du groupe.

Changement de décor dans la production, un domaine où les laboratoires ont des stratégies encore très différentes. Certains veulent contrôler leur produit de bout en bout, comme Allergan qui assure 90 % de sa production. Même discours chez Novartis et Sanofi-Aventis. Mais pas facile de maintenir ces sites compétitifs. « Nous produisons de gros volumes car nous avons gardé une part importante de produits de médecine générale. De plus, les mêmes sites produisent les médicaments originaux et les génériques vendus par notre filiale Sandoz », argumente Jean-Christophe Tellier, le directeur général de Novartis France, filiale du géant suisse. A l'opposé, le britannique AstraZeneca a annoncé que d'ici à quelques années, toute sa production sera externalisée !

Ce qui est sûr, c'est que de nombreuses usines passeront encore dans le giron des sous-traitants, les façonniers. Cette année, ce sera le tour de celle du britannique GlaxoSmithKline à Hérouville (Calvados), reprise par Fareva. Celle de l'allemand Boehringer Ingelheim à Reims (Marne), est en cours de cession. Le défi pour les repreneurs : faire tourner à plein l'usine. « Si le site a une particularité, comme la lyophilisation sur notre site de Val-de Reuil (Eure), ce n'est pas difficile. Pour d'autres, comme ceux qui produisent des formes sèches où il y a beaucoup de soustraitants, c'est plus dur », indique Bernard Fraisse, le président de Fareva.

Galénique : les start-up à l'affût

Le médicament n'est pas seulement une molécule. Un élément clé est la manière dont il va entrer dans l'organisme et se diffuser. De nouvelles techniques de délivrance de médicaments ont émergé ces dernières années : du patch, aux nanovecteurs en passant par les micro-aiguilles. « Les laboratoires se ruent sur ces technologies car elles permettent d'améliorer l'efficacité de la molécule ou le confort du patient et sont un facteur différenciant », estime Marc Letellier, le responsable de l'entité santé du consultant Alcimed. Les grands du secteur comme l'américain Becton Dickinson côtoient des start-up. En France, plusieurs PME se sont positionnées sur ce secteur, comme le lyonnais Flamel ou encore le parisien Bioalliance Pharma. La difficulté des sous-traitants est ici d'accompagner le laboratoire dans le transfert du process à une échelle industrielle.

Sans expertise, pas de bonne externalisation !

Si les opinions diffèrent sur le taux d'externalisation optimum, tous les laboratoires sont d'accord sur un point : pas de bonne externalisation sans expertise ! « Vous ne pouvez pas trouver de molécules intéressantes à l'extérieur sans une bonne recherche interne », assure Marc Cluzel, le patron de la R&D de Sanofi-Aventis. Discours identique concernant le développement clinique, sujet sur lequel les laboratoires gardent le contrôle de l'essai clinique et en sous-traitent la logistique. « La définition du protocole de l'essai demande une expertise forte et reste en interne », confirme Robert Dahan, le président d'AstraZeneca France.

Diminuer le nombre de sous-traitants

Certaines compétences jugées clés sont précieusement gardées. Alors que l'américain Merck se séparait de plusieurs de ses usines en 2005, il a maintenu ses sites français et vient d'investir 85 millions d'euros dans celui de Mirabel, en Auvergne. « Le plateau technologique de fabrication de soluté stérile de cette usine est unique. Chaque jour, les équipes se remettent en question afin d'améliorer la performance du process », indique Michel Vounatsos. Les résultats sont là. En trois ans, le site a augmenté de 31 % son volume de production et a diminué ses dépenses de 27 %.

Si cet exemple est particulier, tous les laboratoires sont, en revanche, unanimes pour juger stratégique la production des médicaments issus des biotechnologiques. A lui seul, le suisse Roche a investi 600 millions d'euros dans ses sites de production biologique depuis cinq ans. « Cela requiert un savoir-faire particulier et la qualité reste très liée à la production. Les laboratoires pharmaceutiques cherchent à acquérir cette expertise », indique Eric Halioua, le responsable sciences de la vie de la société de conseil Arthur D. Little, basé à Boston.

Même si certaines compétences restent donc « internalisées », globalement tous les marchés de la sous-traitance sont en croissance. Les laboratoires veulent néanmoins restreindre le nombre de leurs interlocuteurs. Pour rester dans la course, leurs prestataires doivent étendre leur emprise géographique. Par exemple, Fareva a acquis fin décembre le site Heumann PCS, localisé à Feucht en Allemagne. « Les façonniers français doivent voir au-delà du territoire national », lance Frédér ic Thomas, senior manager chez Athur D. Little, qui voit aussi une opportunité pour eux de se rapprocher des fabricants de génériques plus internationaux pour acquérir cette dimension.

Recherche : des pépites de plus en plus chères

Aujourd'hui, la majorité des médicaments innovants est découverte par des entreprises de biotechnologies. Pour enrichir leur portefeuille, les laboratoires passent des accords pour puiser dans ce vivier. « Les partenariats sont plus globaux et sur un plus long terme de façon à amener au partenaire pharmaceutique un flux constant de produits », commente Vincent Mutel, le PDG d'Addex Pharmaceuticals. Cette entreprise suisse de biotechnologies a signé ces derniers mois deux contrats avec l'américain Merck sur la schizophrénie et la maladie de Parkinson sur des molécules encore au stade préclinique. Recettes potentielles : 880 millions de dollars. « Les molécules deviennent très chères car la compétition entre les laboratoires pour les obtenir est très forte », souligne Marc Letellier, le responsable de l'entité santé du consultant Alcimed.

Toujours plus spécialisés

Pour tirer leur épingle du jeu, les sous-traitants cherchent à proposer des services toujours plus spécialisés. « Nous avons développé une expertise en dermatologie pour réaliser des essais cliniques de phase II à IV à Lyon. Cela nous démarque fortement de nos concurrents », indique Frédérique Girard, la PDG de la PME lyonnaise Dermscan.
Même pour la production déjà hautement spécialisée de molécules biotechnologiques, les sous-traitants sont contraints à la différenciation. « Ces acteurs cherchent en permanence à augmenter les rendements de production et acquièrent de nouveaux systèmes d'expression permettant de produire des protéines présentant un meilleur profil bénéfice/risque. Par exemple, le nantais Vivalis propose un système de production utilisant des cellules souches aviaires », souligne Eric Halioua.
Quels que soient le nombre et le type de sous-traitants, le laboratoire doit garder la maîtrise de toute la chaîne, puisqu'il est responsable de son médicament. « Les contrôles se renforcent partout. L'industrie pharmaceutique es t un mét ier de contrôle de qualité et doit rendre des comptes », lance Christian Lajoux, le président du Leem (Les entreprises du médicament). Un cadre très strict qui paradoxalement facilite le développement de la sous-traitance. Quand la régulation dope la croissance...

Anne Pezet

Développement clinique : les prestataires s'internationalisent

Les essais cliniques englobent de plus en plus de patients localisés dans plusieurs pays. Les laboratoires ont d'autant plus recours à l'externalisation. « Des acteurs locaux de soustraitance montent en puissance mais ce sont surtout les grandes entreprises internationales qui s'imposent », explique Thierry Muller, associé chez Ernst & Young, en charge de l'externalisation. Le laboratoire suisse Roche, qui mène actuellement 160 études cliniques, en sous-traite 40 % en volume, essentiellement à Quintiles et Covance, deux groupes américains, dits CRO (Contract Research Organization). Les petites structures tentent d'élargir aussi leur réseau. « Nous sommes implantés à Bangkok et avons des partenariats en Inde, au Liban, en Pologne et en Tunisie », souligne Frédérique Girard, la PDG de Dermscan, un sous-traitant lyonnais de 110 salariés, qui réalise 9 millions d'euros de chiffre d'affaires.