C'EST GRAVE, DOCTEUR BIOTECH ?

Les biomarqueurs, des outils de diagnostic qui valent de l'or.
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Développer des biomarqueurs pour mieux comprendre les maladies et mieux cibler les traitements, c'est le créneau sur lequel s'engouffrent de plus en plus d'entreprises de biotechnologies.

La boule de cristal a de la concurrence... Les sociétés de biotechnologie se lancent massivement dans le développement d'outils de diagnostic et de prédiction. En France, elles sont quelques dizaines sur ce segment de la médecine personnalisée. C'est le créneau le plus prometteur de la santé de demain, car il propose des cycles plus courts (parfois sans étude clinique) que le développement de médicaments. Son principe ? Identifier en amont comment un individu, puis un groupe de patients avec des caractéristiques biologiques identiques, va réagir à un traitement. Tout cela pour lui administrer in fine une thérapie ciblée, avec un maximum d'efficacité et le moins d'effets secondaires.

Ces diagnostics valent de l'or. Le marché mondial des biomarqueurs s'envole de 18 à 20 % par an selon le cabinet de conseil Bionest. Et rien qu'en 2010, les acteurs auraient engrangé près de 4 milliards de dollars de chiffre d'affaires dans le domaine du diagnostic moléculaire. De fait, des progrès considérables ont été réalisés depuis une dizaine d'années, grâce aux nouvelles techniques de génétique et de biologie moléculaire. Dans l'oncologie par exemple, on comprend mieux les événements conduisant un tissu normal à devenir cancéreux. Et l'on détecte plus facilement des gènes dont les fonctions sont altérées au cours de la cancérogenèse et qui constituent des marqueurs biologiques et moléculaires potentiels. En identifiant de nouveaux biomarqueurs, les biotechs espèrent ainsi améliorer le diagnostic d'une maladie ou la prédiction de réponse aux traitements. Une tendance qui ne peut qu'être confortée par « la pression sur les coûts, qui explique que l'on soit de plus en plus réceptif à des solutions thérapeutiques où le taux de réussite est élevé », estime Michael Sjöström, gérant du fonds Pictet Biotech. Déterminer par avance les patients réceptifs à un traitement pourrait engendrer des économies gigantesques. « Aux États-Unis, administrer les médicaments Erbitux et Vectibix contre le cancer colorectal métastatique uniquement aux patients chez qui le gène Kras n'a pas subi de mutation économiserait 604 millions de dollars annuels, explique Loïc Maurel, le président de la biotech Exonhit. Car on a découvert que cette thérapie est inefficace sur les patients présentant une mutation de ce gène. »

Ces économies motivent les recherches et attisent les convoitises. Pour développer des tests de biologie moléculaire in vitro, les biotechs sont en concurrence avec des laboratoires spécialistes du diagnostic, comme bioMérieux. « Pour les patients atteints du VIH, nous avons développé un test ainsi qu'un diagnostic compagnon qui, avec une simple prise de sang, mesure la quantité de virus qui circule dans le sang. Cela permet au médecin d'adapter la dose d'antiviraux nécessaires », explique Stéphane Bancel, le directeur général de bioMérieux. En 2007, la société a aussi lancé une entité dédiée au théranostic (l'association d'un test diagnostic à une thérapie) dans l'oncologie à Cambridge.

Des algorithmes pour le diagnostic

Pour se différencier, certaines biotechs mettent au point des tests multiparamétriques complexes. « Ces tests évaluent plusieurs combinaisons de gènes pour obtenir un profil de réponse à un traitement, c'est la signature génétique, soulignent Maurice Chelli et Yoni Athéa, consultants chez Bionest. Ils nécessitent des algorithmes mathématiques pour traiter ces combinaisons. Leur vulgarisation est indispensable pour faciliter leur prise en main par l'utilisateur final (prescripteur, laboratoire d'analyses médicales) ». Les biotechs sont aussi souvent partenaires des grands laboratoires, le développement et la commercialisation des biomarqueurs n'étant pas le coeur de métier de l'industrie pharmaceutique. Devant l'érosion du modèle des blockbusters, ces derniers réalisent que ces outils pourraient étendre la durée de protection des brevets de ses molécules thérapeutiques. Voire lui permettre d'obtenir un prix plus élevé pour la mise sur le marché de nouveaux traitements plus ciblés.

C'est pourquoi Roche, pionnier, s'est intéressé aux diagnostics compagnons il y a quinze ans... avant de racheter la biotech Genentech, en 2009. « Nous n'avons pas une équipe en R et D qui n'ait pas de collaboration en diagnostic, se félicitait Sophie Kornowski-Bonnet, présidente de Roche France, lors d'une conférence fin mai. C'est lorsqu'on a compris la maladie qu'on se met à chercher le médicament. Pour la moitié de nos médicaments en développement, nous souhaitons disposer d'un biomarqueur lorsque nous demanderons l'enregistrement du produit. »

Intégrer le développement d'un test de diagnostic dans les essais cliniques du médicament nécessite, bien sûr, un changement d'approche, notamment économique. Mais la vague est lancée : depuis 1998, entre 150 et 300 alliances sont signées chaque année entre pharmas et-ou biotechs dans le domaine des biomarqueurs, selon une étude de Bionest pour le Leem en 2009 sur le sujet. Dernière en date : celle d'Ipsen et de bioMérieux.

Des tests en quête de remboursement

Les biomarqueurs présentent l'avantage d'être rapides à mettre sur le marché. En Europe, c'est la Commission européenne et non l'EMA (European Medicines Agency) qui autorise les dispositifs médicaux et les tests de diagnostic in vitro avec son « marquage CE ». Aux États-Unis, la FDA classe les dispositifs médicaux en fonction de leur niveau de risque associé. Toutefois, de plus en plus de biotechs réalisent des essais cliniques pour démontrer la validité clinique de leur outil. Dans la pratique, le marché est avant tout nord américain. À cause d'une réglementation mal adaptée et de « payeurs » (sécurité sociale, mutuelles) sceptiques. « En Europe, on en est encore à la préhistoire, s'exclame Loïc Maurel d'Exonhit. Il faut plusieurs années pour obtenir le remboursement des tests de diagnostic moléculaire. Cela freine leur développement. » Une vision partagée par Alain Huriez, le PDG de TcLand Expression. « Le mécanisme de remboursement, essentiellement par des systèmes publics, n'est pas adapté pour des tests moléculaires complexes pouvant coûter quelques centaines ou milliers d'euros. Un prix nécessaire pour que l'industriel, qui a pu injecter 5 à 10 millions d'euros pour développer son biomarqueur en trois ou quatre ans et le valider dans un essai clinique, espère un retour sur investissement correct. »

Garder confiance dans le potentiel européen

Le scénario est inverse aux États-Unis, où certains médicaments n'ont pas obtenu de remboursement n'ayant pas de test associé. De grandes mutuelles américaines vont même jusqu'à financer des études cliniques pour démontrer l'utilité des biomarqueurs ! Quant à la FDA, elle dispose depuis 2002 d'un bureau chargé du couple médicament - biomarqueur pour mieux l'évaluer. Le marché se situe ainsi encore principalement outre-Atlantique. Cela explique que nos biotechs hexagonales y aient quasiment toutes une filiale : TcLand en Caroline du Nord, Genfit à Cambridge... « C'est là-bas que se nouent les partenariats industriels », confirme Alain Huriez.

Mais ce dernier garde confiance dans le potentiel de l'Europe. En 2009, il a créé Epemed, une plate-forme d'éducation autour de la médecine personnalisée associant industriels, associations de patients et laboratoires académiques. « La Commission européenne compte adapter sa réglementation de diagnostic in vitro et de marquage CE aux nouveaux biomarqueurs, qui peuvent être des outils de diagnostic utilisés dans la décision thérapeutique. Le Parlement européen devrait en débattre en novembre », se réjouit Alain Huriez. » Et « l'assurance-maladie est prête à expérimenter des programmes d'accompagnement du patient incluant le diagnostic, s'il permet de démontrer qu'il réduit le coût par patient et de prouver l'efficacité du traitement », estime Anne-Christine Marie, associée chez PWC. Une problématique fondamentale pour les biotechs peaufinant leurs outils... dont beaucoup devraient arriver sur le marché d'ici à deux ans.